Nhắm mục tiêu chuyển hóa cholesterol trong đại thực bào để loại bỏ nhiễm virus

Bằng chứng gần đây cho thấy mối liên quan giữa chuyển hóa cholesterol và khả năng miễn dịch bẩm sinh. Khi bị nhiễm virus, đại thực bào cho thấy giảm sự tổng hợp cholesterol kèm theo biểu hiện tăng cường của các gen kháng vi-rút, bao gồm interferon loại I (IFN-I).

IFN-I có thể gây ra tình trạng tích tụ 25-hydroxycholesterol (25-HC), ngăn chặn sự xâm nhập của virus. Tuy nhiên, vẫn chưa rõ liệu có các chất chuyển hóa liên quan đến cholesterol hoặc các enzyme điều chỉnh miễn dịch bẩm sinh.

Một nghiên cứu mới công bố trên tạp chí Immunity đã cung cấp thông tin mới rất quan trọng liên quan đến vấn đề này. Nhóm của Wang Hongyan, Trung tâm khoa học phân tử và tế bào, Viện sinh hóa và sinh học tế bào  thuộc Viện khoa học hàn lâm Trung Quốc (CAS), đã hợp tác với Giáo sư Wei Bin tại Trường Đại học Thượng Hải tiến hành sàng lọc biểu hiện cấp độ của nhiều enzyme đảm nhiệm chức năng điều chỉnh chuyển hóa cholesterol để hiểu rõ hơn về cách thức chuyển hóa cholesterol chống lại nhiễm trùng.

Để tìm ra các enzyme hoặc các chất chuyển hóa cholesterol tự nhiên tương ứng liên quan tới nhiễm vi-rút, các nhà nghiên cứu đã sàng lọc các gen biểu hiện khác nhau trong mô gan từ bệnh nhân bị nhiễm vi-rút viêm gan B và từ chuột bị nhiễm vi-rút viêm miệng (VSV).

DHCR7 (7-dehydrocholesterol reductase) là một enzyme chuyển đổi 7-dehydrocholesterol (7-DHC) thành cholesterol. Các bệnh nhân mang đột biến Dhcr7 bị chậm phát triển tâm thần. Tuy nhiên, vai trò của DHCR7 trong khả năng miễn dịch bẩm sinh vẫn chưa rõ ràng. Nghiên cứu này cho thấy rằng điều trị bằng thuốc ức chế DHCR7 (KO) hoặc DHCR7 có thể thúc đẩy IRF3 hoạt hóa và sản xuất interferon loại I (IFNβ) để loại bỏ nhiều virus trong thử nghiệm in vitro hoặc in vivo. 

Thật thú vị, Tamoxifen, một loại thuốc hóa trị được sử dụng để điều trị ung thư vú, đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ chấp thuận dùng để ức chế hoạt động của enzyme DHCR7. Nghiên cứu này cũng cho thấy rằng Tamoxifen điều trị ức chế sự lây nhiễm của VSV và virus Zika ở cấp độ tế bào, gợi ra một ứng dụng khả thi đối với Tamoxifen như là một chất chống nhiễm trùng. Chuột được điều trị bằng chất ức chế DHCR7 AY9944 cho thấy sự gia tăng đáng kể nồng độ 7-DHC trong huyết thanh, giúp thúc đẩy quá trình phosphoryl hóa IRF3 và tăng cường sản xuất IFNβ trong các đại thực bào, do đó bảo vệ chuột chống lại vi rút VSV hoặc virut cúm gây chết người.

Ngoài ra, nghiên cứu cho thấy rằng nhiễm virus đã tăng biểu hiện AKT3 và điều trị 7-DHC đã tiếp tục kích hoạt AKT3. 

Nghiên cứu này cho thấy rằng cả hai chất ức chế chuyển hóa cholesterol trung gian 7-DHC và DHCR7 đều thúc đẩy sản xuất IFN-I và phản ứng chống vi-rút bằng cách kích hoạt AKT3 và IRF3. Những phát hiện này có thể hỗ trợ trong việc phát triển các loại thuốc mới để điều trị nhiễm virus. Nghiên cứu cũng cung cấp những hiểu biết mới về cách chuyển hóa cholesterol điều hòa miễn dịch bẩm sinh.
P.T.T (NASATI), theo https://medicalxpress.com/news/2019-12-cholesterol-metabolism-macrophages-viral-infection.html, 27/12/2019

Nguồn tin: medicalxpress.com