Nghiên cứu chuyển hóa hóa học và khảo sát hoạt tính gây độc tế bào các dẫn xuất azacrown ether

Nhằm tổng hợp và hoàn thiện các phương pháp nghiên cứu tổng hợp các hệ dị vòng (A-F); nghiên cứu chuyển hóa hóa học các hệ dị vòng (A-F) thu được trên cơ sở các nhóm chức carbonyl, amine, amide, carboxyl…; phương pháp thực nghiệm trong điều kiện chiếu xạ vi sóng và nghiên cứu cấu tạo, cấu trúc không gian của sản phẩm thu được; đánh giá hoạt tính gây độc tế bào trên các dòng tế bào ung thư và tế bào thường của các dẫn xuất mới tổng hợp được;

TS. Trương Hồng Hiếu và nhóm nghiên cứu tại Viện Hóa học - Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam đã thực hiện đề tài: “Nghiên cứu chuyển hóa hóa học và khảo sát hoạt tính gây độc tế bào các dẫn xuất azacrown ether” với các nội dung như sau: Nghiên cứu hoàn thiện điều kiện tổng hợp các dẫn xuất (A-F); Nghiên cứu ứng dụng các phản ứng chuyển hóa trên các nhóm chức tại nhân dị vòng hoặc nhân ether của các hệ dị vòng mới (A-F);Nghiên cứu xác định cấu trúc của các hệ dị vòng mới tổng hợp được bằng các phương pháp phổ hiện đại; Tiến hành thử nghiệm các hoạt tính gây độc tế bào trên các dòng tế bào ung thư và tế bào thường, nhằm tìm kiếm các hợp chất có hoạt tính sinh học tốt, có khả năng phát triển thành thuốc hóa dược tiềm năng.

Dựa trên các tài liệu nghiên cứu tổng quan, kết hợp với các phương pháp tổng hợp hóa học hiện đại, đề tài đề xuất các phương tổng hợp và chuyển hóa bao gồm: Tổng hợp hệ dị vòng dibenzopiperidono-, dibenzothiazino-, dibenzodiazinoazacrown ether (A-D);Tổng hợp hệ dị vòng dibenzodipyridinocrown ether (E, F); và Nghiên cứu chuyển hóa hóa học, dựa trên tính chất, các phản ứng đặc trưng của môt số phản ứng trên nhóm chức điển hình của các dị vòng piperidone, triazine, diazine, γarylpiperidine.

* Phương pháp xác định cấu tạo và độ tinh khiết của sản phẩm tổng hợp

- Sử dụng các phương pháp sắc ký hiện đại như: sắc kí lớp mỏng, sắc kí cột… và phương pháp kết tinh lại để tách và tinh chế các sản phẩm;

- Sử dụng các phương pháp sắc kí lỏng hiệu năng cao ghép nối khối phổ (LC/HRMS) và phương pháp NMR để kiểm tra độ tinh khiết của sản phẩm thu được.

- Cấu tạo của sản phẩm nhận được sẽ được xác định nhờ các phương pháp phổ hiện đại như: phổ hồng ngoại (IR), phổ khối lượng (MS), phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR, 13CNMR, có thể sử dụng các phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân hai chiều COSY, HMQC, HMBC và nhiễu xạ đơn tinh thể.

* Phương pháp khảo sát hoạt tính gây độc tế bào.

- Hoạt tính gây độc tế bào của dung dịch chứa chất thử được khảo sát với các dòng tế bào ung thư, ví dụ như ung thư gan người Hep-G2 (Hepatocelluar carcinoma), tế bào ung thư biểu mô KB (Human epidermic carcinoma), ung thư phổi LU (Human lung carcinoma) và ung thư vú MCF-7 (Human breast carcinoma)... và tế bào thường Vero.

- Các dòng tế bào ung thư và tế bào Vero sau khi được ủ với dung dịch chứa sản phẩm tổng hợp được ở trên và được cố định trên đĩa 96 giếng bằng tricloacetic axit, sau đó được nhuộm bằng thuốc nhuộm sulforhodamin B (SRB). Thành phần protein đã nhuộm bằng SRB của tế bào ung thư trên đĩa được hoà tan bằng Tris base và kết quả được xác định bằng phương pháp ELISA ở bước sóng 515 nm.

Sau một thời gian triển khai thực hiện, đề tài thu được một số kết quả như sau:

- Đã tổng hợp được 04 dẫn xuất podand với 3 nguyên tử oxy (hoặc 4 nguyên tử oxy) chứa nhóm aldehyde và keton. Sản phẩm tổng hợp được xác định cấu trúc băng phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân NMR, MS.

- Báo cáo quy trình tổng hợp các đại diện azacrown ether (A-D). Sản phẩm tổng hợp được xác định cấu trúc băng phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân NMR, MS, IR.

- Báo cáo quy trình tổng hợp các đại diện azacrown ether nhóm (E, F). Sản phẩm tổng hợp được xác định cấu trúc băng phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân NMR, MS, IR.

- Báo cáo quy trình Nghiên cứu chuyển hóa học dựa trên tính chất các nhóm carbonyl trong hệ dị vòng azacrown ether (C, D). Sản phẩm tổng hợp được xác định cấu trúc băng phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân NMR, MS, IR.

- Báo cáo quy trình nghiên cứu chuyển hóa học dựa trên tính chất các nhóm amine trong hệ dị vòng azacrown ether (A-D). Sản phẩm tổng hợp được xác định cấu trúc băng phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân NMR, MS, IR.

- Báo cáo quy trình nghiên cứu, phân tích đặc điểm cấu tạo, cơ chế hình thành các sản phẩm chuyển hóa nhóm carbonyl và amine.

Sản phẩm tổng hợp được xác định cấu trúc băng phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân NMR, MS, IR

- Báo cáo quy trình nghiên cứu chuyển hóa hóa học hệ dị vòng E, F. Khảo sát khả năng tạo phức với các ion kim loại. Sản phẩm tổng hợp được xác định cấu trúc băng phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân NMR , MS, IR.

- Báo cáo quy trình nghiên cứu chuyển hóa, tương tác với các hợp chất cơ kim loại i. Báo cáo, phân tích dữ liệu cấu trúc và đề xuất cơ chế phản ứng hình thành các sản phẩm chuyển hóa các nhóm (A-F).

- Báo cáo kết quả khảo sát hoạt tính gây độc tế bào và hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định của các sản phẩm chuyển hóa (đối với các dòng tế bào ung thư và tế bào thường Vero).

Như vậy, Đề tài về cơ bản đã thực hiện đúng các nội dung đăng ký trong thuyết minh ban đầu

Có thể tìm đọc toàn văn Báo cáo kết quả nghiên cứu của Đề tài (Mã số 19855/2021) tại Cục Thông tin khoa học và công nghệ quốc gia.

P.T.T (NASATI)