Rối loạn phổ tự kỷ (ASD) bao gồm các tình trạng phát triển thần kinh trong đó bệnh nhân thể hiện hành vi lặp đi lặp lại và suy giảm khả năng giao tiếp xã hội. Yếu tố di truyền đã được chứng minh là ảnh hưởng đến sự phát triển của rối loạn phổ tự kỷ. Ngoài ra, các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra những gen liên quan đến biến đổi nhiễm sắc thể và phiên mã gen có liên quan đến cơ chế của chứng rối loạn phổ tự kỷ.

Trong số nhiều gen liên quan đến quá trình này, gen KMT2C (lysine methyltransferase 2c), mã hóa cho đơn vị xúc tác của phức hợp methyltransferase H3K4 (histone H3 lysine 4), được xác định là có liên quan đến sự phát triển của bệnh tự kỷ và các rối loạn phát triển thần kinh khác.

Các nghiên cứu trước đây đã chỉ ra tính đơn bội (là tình trạng, trong số hai bản sao của gen, chỉ có một bản sao còn hoạt động) của KMT2C là yếu tố nguy cơ mắc ASD và các rối loạn phát triển thần kinh khác. Tuy nhiên, cơ chế phân tử mà qua đó đột biến mất chức năng ở KMT2C dẫn đến những tình trạng này vẫn chưa rõ ràng.

Để giải quyết lỗ hổng kiến thức này, các nhà nghiên cứu từ Đại học Juntendo, RIKEN và Đại học Tokyo ở Nhật Bản đã tìm hiểu sâu hơn về vai trò của KMT2C trong sinh bệnh học chứng rối loạn phổ tự kỷ, họ đã phát triển và phân tích những con chuột biến đổi gen (Kmt2c+/fs) có đột biến dịch khung mô hình hóa khả năng đơn bội của KMT2C. Sau đó, thực hiện nhiều phân tích hành vi khác nhau, trong đó họ quan sát thấy những con chuột đột biến biểu hiện tính xã hội thấp hơn, tính không linh hoạt, mẫn cảm thính giác và suy giảm nhận thức, tất cả đều là các triệu chứng liên quan đến chứng rồi loạn phổ tự kỷ. Tiếp theo, nhóm tác giả thực hiện hồ sơ phiên mã và biểu sinh để hiểu cơ sở của những thay đổi phân tử quan sát được ở chuột đột biến. Điều đáng chú ý là các gen liên quan đến nguy cơ mắc ASD tăng lên cho thấy biểu hiện cao hơn ở những con chuột đột biến này.

Tiến sĩ Takata nói: "Điều này hơi bất ngờ. KMT2C làm trung gian cho quá trình methyl hóa H3K4, được cho là kích hoạt biểu hiện gen, và do đó khả năng đơn bội của KMT2C được cho là sẽ làm giảm biểu hiện của gen mục tiêu”.

Để hiểu rõ hơn về cơ chế phát hiện, các nhà nghiên cứu đã tiến hành kích thích miễn dịch nhiễm sắc thể, một kỹ thuật để xác định vị trí trên DNA nơi protein tương tác với nó. Họ đã tìm thấy sự chồng chéo giữa KMT2C và các gen được biểu hiện khác nhau biểu hiện sự biểu hiện giảm, cho thấy rằng khả năng đơn bội của KMT2C dẫn đến những thay đổi về phiên mã liên quan đến chứng rối loạn phổ tự kỷ thông qua tác động gián tiếp đến biểu hiện gen. Việc xác định các loại tế bào góp phần nhiều hơn vào những thay đổi bệnh lý ở chuột đột biến, các nhà nghiên cứu đã thực hiện giải trình tự RNA đơn bào của não chuột sơ sinh. Họ quan sát thấy rằng gen bị biến đổi liên quan đến nguy cơ rối loạn phổ tự kỷ chiếm ưu thế ở các tế bào thần kinh đệm chưa phân hóa (undifferentiated radial glial cells). Và không thấy sự thay đổi lớn trong thành phần tế bào, ngụ ý rằng sự rối loạn điều hòa phiên mã không ảnh hưởng nghiêm trọng đến tế bào.

Cuối cùng, là thử nghiệm tác dụng của vafidemstat, một chất ức chế LSD1 xâm nhập vào não (histone demethylase 1A đặc hiệu lysine), có thể cải thiện những bất thường trong quá trình methyl hóa histone. Họ phát hiện ra rằng vafidemstat đã cải thiện tình trạng thiếu hụt xã hội ở chuột đột biến và có tác dụng giải cứu đặc biệt bằng cách thay đổi mức độ biểu hiện của các gen biểu hiện khác nhau thành mức độ biểu hiện bình thường của chúng. Phát hiện này cho thấy vafidemstat là một loại thuốc hợp lệ cho chuột đột biến và có khả năng giúp khôi phục trạng thái phiên mã bình thường.

Điều làm nên sự khác biệt của khám phá này là thách thức niềm tin phổ biến rằng khuyết tật của chứng rối loạn phổ tự kỷ có thể không được chữa khỏi và chứng minh tính hiệu quả của vafidemstat trong việc cải thiện các kiểu hình giống như chứng rối loạn phổ tự kỷ. Các kết quả này mở ra cánh cửa cho nghiên cứu trong tương lai nhằm củng cố nền tảng cho việc điều trị bằng thuốc đối với chứng rối loạn phổ tự kỷ và các rối loạn phát triển thần kinh khác.

Giáo sư Kato kết luận: "Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy các loại thuốc tương tự vafidemstat có thể áp dụng cho nhiều loại rối loạn tâm thần”.

Đ.T.V (NASATI), theo https://medicalxpress.com/news/, 9/4/2024