Các nhà nghiên cứu tại Đại học Chiết Giang-Trung Quốc đã phát hiện rằng căng thẳng cấp tính kích hoạt cơ chế tự phục hồi tự nhiên của não, trong khi căng thẳng mạn tính lại ức chế quá trình này. Quá trình tự thực bào là một cơ chế tái chế tế bào; chịu ảnh hưởng rõ rệt nhất tại vùng nhân bên, một khu vực não có vai trò quan trọng trong điều hòa cảm xúc. Nhiều loại thuốc chống trầm cảm đã được thử nghiệm và cho thấy khả năng đảo ngược sự ức chế này, cho thấy tự thực bào tại vùng nhân bên có thể là một cơ chế điều trị chung cho các phương pháp này.

Rối loạn trầm cảm nặng hiện ảnh hưởng đến khoảng 10,6% dân số toàn cầu và là một trong những rối loạn tâm thần gây suy nhược nghiêm trọng nhất. Căng thẳng, một yếu tố phổ biến trong cuộc sống hằng ngày, từ lâu đã được xác định là yếu tố góp phần chính dẫn đến trầm cảm. Mặc dù căng thẳng ngắn hạn, ở mức độ vừa phải, có thể hỗ trợ khả năng sinh tồn, nhưng khi kéo dài, nó có thể làm mất ổn định cơ chế điều hòa cảm xúc.

Tự thực bào, quá trình mà tế bào phân giải và tái sử dụng các thành phần nội bào, ngày càng nhận được sự quan tâm trong lĩnh vực thần kinh học. Quá trình này đóng vai trò trong việc duy trì cân bằng protein trong tế bào thần kinh và có liên quan đến các bệnh lý như Alzheimer và Parkinson. Tuy nhiên, vai trò của tự thực bào trong các rối loạn tâm thần liên quan đến căng thẳng vẫn chưa rõ ràng.

Trong nghiên cứu có tiêu đề “Căng thẳng điều chỉnh linh hoạt quá trình tự thực bào thần kinh, mở đường cho khởi phát trầm cảm” được công bố trên tạp chí Nature, các nhà khoa học đã tiến hành các thí nghiệm trên chuột để xác định liệu tự thực bào tại vùng nhân bên có trung gian tác động của căng thẳng và thuốc chống trầm cảm hay không.

Chuột được cho tiếp xúc với nhiều hình thức căng thẳng cấp tính và mạn tính như bị hạn chế di chuyển, thất bại trong xã hội và sốc điện ở chân. Hoạt động tự thực bào được đo ở nhiều vùng não thông qua các kỹ thuật như giải trình tự RNA, giải trình tự RNA tế bào đơn, nhuộm miễn dịch, kính hiển vi điện tử, phân tích western bost và đánh giá hành vi. Các gen liên quan đến autophagy như Atg7, Atg5 và Beclin-1 cũng được chỉnh sửa để xác định vai trò cụ thể của chúng.

Western blot: là một kỹ thuật phân tích được sử dụng rộng rãi trong sinh học phân tử và di truyền miễn dịch để phát hiện các protein cụ thể trong một mẫu chất đồng nhất hoặc chiết xuất mô.

Các thuốc chống trầm cảm như paroxetine, ketamine và rapamycin được sử dụng để đánh giá khả năng điều chỉnh tự thực bào sau khi động vật tiếp xúc với căng thẳng. Ngoài ra, một peptide hoạt hóa Beclin-1 cũng được tiêm trực tiếp vào vùng nhân bên để kiểm tra khả năng đảo ngược hành vi giống trầm cảm thông qua tăng cường tự thực bào.

Giải trình tự RNA của sáu vùng não liên quan đến cảm xúc ở những con chuột bị căng thẳng mãn tính cho thấy các gen liên quan đến tự thực bào bị ức chế mạnh nhất tại vùng nhân bên. Giải trình tự RNA tế bào đơn xác nhận rằng sự ức chế này xảy ra cụ thể ở các tế bào thần kinh. Những vùng não khác liên quan đến cảm xúc như vùng bụng hải mã, vùng dưới đồi và phần vỏ não trước trán không cho thấy sự thay đổi tương tự.

Trong khi đó, căng thẳng cấp tính lại làm tăng các dấu hiệu của quá trình tự thực bào như sự xuất hiện của LC3 puncta, giảm mức protein p62 và tăng số lượng thể tự thực bào; điều này được xác nhận bằng kính hiển vi điện tử. Căng thẳng mạn tính gây hiệu ứng ngược lại.

Phân tích western blot cho thấy căng thẳng mạn tính làm tăng hoạt động của tín hiệu mTOR, vốn là yếu tố ức chế quá trình tự thực bào, trong khi căng thẳng cấp tính lại kích hoạt tín hiệu AMPK; yếu tố thúc đẩy quá trình tự thực bào. Hai cơ chế này hoạt động độc lập.

Điều trị toàn thân bằng thuốc chống trầm cảm giúp tăng cường hoạt động của quá trình tự thực bào tại vùng nhân bên, trong khi không làm thay đổi tại tám vùng não khác. Các dấu ấn protein cho quá trình tự thực bào được cải thiện sau khi điều trị bằng paroxetine, ketamine hoặc rapamycin. Việc ức chế quá trình tự thực bào bằng một chất ức chế chọn lọc đã làm mất tác dụng hành vi của các thuốc chống trầm cảm và ngăn cản quá trình phục hồi chức năng khớp thần kinh.

Chuột thiếu các gen liên quan đến tự thực bào trong vùng nhân bên thể hiện các hành vi giống trầm cảm như bất động kéo dài trong bài kiểm tra cưỡng bức và giảm tương tác xã hội. Tuy nhiên, khi tăng cường quá trình tự thực bào bằng peptide hoạt hóa Beclin-1, các hành vi này được đảo ngược trong vòng 30 phút và kéo dài đến 7 ngày. Nếu tiêm peptide này trong thời gian tiếp xúc với căng thẳng mạn tính, các hành vi trầm cảm cũng không xuất hiện.

Phân tích protein cho thấy căng thẳng mạn tính gây tích tụ thụ thể glutamate trong vùng nhân bên. Khi tự thực bào được khôi phục, các thụ thể này bị phân giải. Ghi nhận hoạt động khớp thần kinh cho thấy tự thực bào giúp giảm truyền tín hiệu kích thích và bình thường hóa hoạt động phóng điện của dây thần kinh tại vùng này. Việc chặn quá trình nhập bào đã loại bỏ các tác động này. Quá trình tự thực bào dường như được kích hoạt "theo yêu cầu" ở các tế bào thần kinh có mức độ hoạt động cao.

Kết luận, các tác giả cho rằng quá trình tự thực bào tại vùng nhân bên hoạt động như một cơ chế tế bào bảo vệ cân bằng cảm xúc dưới tác động của căng thẳng, bằng cách phân giải các thụ thể glutamate dư thừa. Căng thẳng cấp tính kích hoạt hệ thống này thông qua tín hiệu AMPK, trong khi căng thẳng mạn tính vô hiệu hóa nó thông qua mTOR. Sự gián đoạn cơ chế tự thực bào ở khu vực này góp phần trực tiếp vào các hành vi giống trầm cảm, và việc phục hồi chức năng này có thể đảo ngược hoặc ngăn ngừa các triệu chứng.

Phát hiện này chỉ ra quá trình tự thực bào ở vùng nhân bên là “ngưỡng điều tiết” trong chuyển tiếp từ căng thẳng sang trầm cảm, đồng thời là cơ chế chung mà nhiều thuốc chống trầm cảm hiện hành cùng tác động. Việc nhắm đến cơ chế này có thể mở ra hướng phát triển thuốc chống trầm cảm có tác dụng nhanh hơn trong tương lai.

Đ.T.V (NASTIS), theo https://medicalxpress.com/news/, 2025