Vào một thập kỷ trước, các nhà nghiên cứu đã có một niềm hy vọng rất lớn khi một nhóm thuốc mới có tên là chất ức chế BET xuất hiện để điều trị ung thư máu và khối u rắn. Tuy nhiên, kể từ đó, kết quả từ nhiều thử nghiệm lâm sàng đã tạo ra nên một bức tranh đầy phức tạp nhiều lần—đặc biệt là khi nói đến thử nghiệm trong điều trị ung thư vú.

Hiện nay, một nghiên cứu mới được công bố trên Nature Structural & Molecular Biology đã giải thích lý do tại sao liệu pháp này, vốn vẫn không ngừng được nghiên cứu, cho thấy triển vọng trong việc điều trị các loại ung thư khác, nhưng lại không hiệu quả trong việc điều trị một dạng ung thư vú phổ biến. "Chúng tôi đã tìm ra nguyên nhân là các liệu pháp này chỉ chặn một phần của protein kích hoạt các oncogen", Robert G. Roeder, giáo sư Arnold và Mabel Beckman cho biết. "Hóa ra là chỉ như vậy thôi là vẫn chưa đủ".

Các nhà nghiên cứu ung thư từ lâu đã hướng sự chú ý của họ vào một họ protetin gồm bốn protein, được gọi chung là BET, hoạt động trong nhiều gen và con đường dẫn đến ung thư. Các protein này—và một protein cụ thể được gọi là BRD4-là những mục tiêu điều trị hấp dẫn, vì chúng sử dụng bromodomain (một đoạn gồm 110 axit amin tạo nên tên gọi của protein BET) để liên kết với histon đã đượck acetyl hóa-các protein giúp sắp xếp chuỗi AND-để tác động lên các gen thúc đẩy sự sống còn của tế bào.

Hơn nữa, trong ung thư vú, protein BET kích hoạt chu kỳ phiên mã bị mất kiểm soát, dẫn đến sự tăng sinh tế bào ung thư không kiểm soát. Các nhà khoa học hy vọng rằng việc thiết kế các chất ức chế BET để chặn bromodomain sẽ có thể ngăn chặn chu kỳ đó ngay từ đầu. Nhưng các thử nghiệm lâm sàng đã nhiều lần không chứng minh được các chất ức chế BET có hiệu quả, đặc biệt là ở các loại ung thư vú sử dụng estrogen làm nhiên liệu để phát triển.

Chính vì thế, Zhang và Roeder đã sử dụng một số kỹ thuật tiên tiến để nghiên cứu vai trò của protein BET trong quá trình phiên mã gen. Đầu tiên, họ so sánh cách chặn protein BET bằng chất ức chế, so với việc loại bỏ hoàn toàn chúng, ảnh hưởng đến quá trình phiên mã gen như thế nào. Họ phát hiện ra rằng các gen liên quan đến ung thư như MYC phụ thuộc vào chính protein BET, chứ không chỉ phụ thuộc vào bromodomain của nó.

Nhóm nghiên cứu cũng đã thiết kế các protein BET không có bromodomain để nghiên cứu hành vi của chúng. Trong số các protein BET khác nhau, chỉ có BRD4 có thể kích hoạt MYC mà không phụ thuộc vào bromodomain của nó. Khi BRD4 bị loại bỏ khỏi tế bào, chất ức chế BET đã tiêu diệt hoàn toàn các tế bào ung thư.

Họ cũng phát hiện ra rằng BRD4 tương tác với một phức hợp protein gọi là Mediator, đóng vai trò chính trong quá trình phiên mã gen và hoạt hóa trực tiếp với các thụ thể estrogen. Khi chức năng của Mediator bị phá vỡ, khả năng liên kết với một số vùng gen nhất định của BRD4 giảm đáng kể. Điều thú vị là tương tác giữa BRD4 và Mediator này không phụ thuộc vào bromodomain, cho thấy BRD4 được “tuyển dụng” vào gen theo một cách khác.

Sử dụng phương pháp mới mà họ phát triển, được gọi là MSDC (phổ khối với liên kết chéo DTME), họ phát hiện ra rằng protein BET giúp ARN polymerase II tìm ra các yếu tố kéo dài liên quan (phức hợp SPT5, SPT6, PAF1). Các yếu tố kéo dài này hoạt động chặt chẽ với ARN polymerase II để duy trì quá trình phiên mã diễn ra suôn sẻ. Protein BET có thể tương tác với các yếu tố kéo dài này mà không phụ thuộc vào bromodomain.

Nói cách khác, liệu pháp này hoạt động như mong đợi-thực sự là các chất ức chế BET đã đưa bromodomain của BRD4 ra khỏi mạng tế bào nhưng điều đó không đủ để ngăn chặn hoàn toàn hoạt động gây ung thư của protein. Những phát hiện này chứng minh tầm quan trọng của việc hiểu biết sâu sắc hơn về BRD4 và Zhang và Roeder đã chuyển trọng tâm sang mục tiêu đó.

Roeder cho biết, họ vẫn chưa có cấu trúc nguyên tử có độ phân giải cao của phức hợp BRD4-Mediator. Họ cũng đang cân nhắc liệu liệu pháp kết hợp nhắm vào cả bromodomain của BRD4 và các cửa sau phiên mã khác nhau của nó có thể dẫn đến chất ức chế BET tốt hơn hay không.

"Chúng tôi đã biết lý do tại sao chất ức chế BET lại thất bại. Giờ đây, chúng tôi đang cố gắng tạo ra một chất có hiệu quả điều trị hơn". Zhang nói.

P.T.T (NASATI, theo https://medicalxpress.com/news/, 9/2024