Theo các nhà nghiên cứu từ Trường Y khoa Perelman thuộc Đại học Pennsylvania và Trung tâm Ung thư Abramson thuộc Đại học Y khoa Penn, việc kết hợp liệu pháp miễn dịch với một chất ức chế mới nhắm vào nhiều dạng đột biến gen KRAS gây ung thư đã mang lại hiệu quả ấn tượng trong các mô hình tiền lâm sàng, giúp ngăn chặn ung thư tuyến tụy trong thời gian dài hơn đáng kể so với liệu pháp nhắm mục tiêu đơn lẻ. Các kết quả được công bố trên Cancer Discovery đã định hướng cho chiến lược kết hợp cho các thử nghiệm lâm sàng trong tương lai.

Ung thư tuyến tụy là một trong những loại ung thư có tỷ lệ sống thấp nhất, với phần lớn bệnh nhân được chẩn đoán khi ung thư đã di căn, khiến các lựa chọn điều trị bị hạn chế. Đặc biệt, gần 90% ca mắc ung thư tuyến tụy có liên quan đến đột biến KRAS - loại đột biến phổ biến nhưng từ lâu được coi là "không thể dùng thuốc".  

Năm 2021, chất ức chế KRAS đầu tiên được chấp thuận để điều trị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ có đột biến KRAS G12C. Tuy nhiên, theo thời gian, các nghiên cứu cho thấy ung thư mang đột biến KRAS có thể nhanh chóng tiến hóa, dẫn đến tình trạng kháng thuốc nhắm vào một đột biến gen cụ thể.

Tiến sĩ Ben Stanger, giáo sư Hanna Wise về nghiên cứu ung thư, giám đốc Trung tâm Nghiên cứu Ung thư Tuyến tụy Penn, bày tỏ sự kỳ vọng vào tiềm năng ức chế RAS trong điều trị ung thư tuyến tụy-một trong những loại ung thư nguy hiểm và khó điều trị nhất. Dù các chất ức chế KRAS thế hệ đầu tiên chỉ mang lại tác động hạn chế trong điều trị ung thư, nghiên cứu này cho thấy các công cụ ức chế RAS mới có thể kích thích hệ miễn dịch. Điều này mở ra tiềm năng kết hợp với liệu pháp miễn dịch để kéo dài và cải thiện hiệu quả điều trị.

Nghiên cứu trước đây do Stanger và tiến sĩ Robert Vonderheide, DPhil, giám đốc Trung tâm Ung thư Abramson, đồng thời là đồng tác giả liên hệ của nghiên cứu này, cho thấy một chất ức chế phân tử nhỏ nhắm mục tiêu vào KRAS G12D-dạng đột biến phổ biến ở ung thư tuyến tụy-có thể kích thích hệ miễn dịch, cùng lúc thu nhỏ khối u hoặc ngăn chặn sự phát triển ung thư trong các mô hình chuột tiền lâm sàng mắc ung thư tuyến tụy.

Chất ức chế RAS mới

Trong nghiên cứu này, các nhà khoa học đã sử dụng chất ức chế đa chọn lọc RAS(ON), bao gồm daraxonrasib (RMC-6236) - một tác nhân đang được nghiên cứu - và hợp chất công cụ tiền lâm sàng RMC-7977. Cả hai hợp chất này đều do Revolution Medicines phát hiện, với sự đóng góp vào nghiên cứu của cả các nhà khoa học khác trong công ty. Khác với hầu hết các chất ức chế KRAS trước đây, các chất ức chế này nhắm mục tiêu vào trạng thái hoạt động BẬT của nhiều dạng đột biến RAS. Theo Vonderheide, phương pháp "đa chọn lọc" mang lại lợi thế khi có thể ức chế nhiều đột biến RAS cùng lúc. Nhờ đó, nếu ung thư phát triển một loại đột biến RAS mới, liệu pháp vẫn có thể duy trì hiệu quả mà không cần điều chỉnh đáng kể. Kết quả nghiên cứu cho thấy, việc ức chế đa chọn lọc RAS(ON) không chỉ có hiệu quả trong các mô hình ung thư tuyến tụy tiền lâm sàng mà còn phát huy tác dụng mạnh hơn khi kết hợp với liệu pháp miễn dịch. Khi áp dụng phương pháp kết hợp này, tất cả mô hình chuột thí nghiệm đều cho thấy sự thu nhỏ khối u, trong đó một nửa có khối u bị loại bỏ hoàn toàn.

Nhóm nghiên cứu đã sử dụng mô hình miễn dịch tiên tiến do Penn phát triển, vốn được coi là tiêu chuẩn vàng toàn cầu, để đánh giá các liệu pháp tiềm năng cho ung thư biểu mô ống tụy. Mô hình này cho phép khối u phát triển tự nhiên sau khi cấy ghép, giúp đánh giá rõ hơn tác động của thuốc lên vi môi trường khối u. Kết quả nghiên cứu cho thấy, việc ức chế chọn lọc RAS(ON) đã tái cấu trúc vi môi trường khối u bằng cách đưa nhiều tế bào T và các tế bào miễn dịch khác vào khối u, khiến khối u trở nên nhạy cảm hơn với liệu pháp miễn dịch.

Thử nghiệm lâm sàng và triển vọng trong điều trị

Daraxonrasib (RMC-6236) hiện đang được thử nghiệm trong các nghiên cứu lâm sàng trên khắp Hoa Kỳ. Một thử nghiệm đánh giá chất ức chế RAS(ON) kết hợp với các tác nhân chống ung thư khác trên bệnh nhân mắc khối u rắn đường tiêu hóa, cũng đang được triển khai tại nhiều cơ sở, bao gồm Penn Medicine.

Vonderheide chia sẻ, "chúng tôi hy vọng rằng liệu pháp miễn dịch và liệu pháp RAS đang dần mở ra hướng điều trị mới cho ung thư tuyến tụy. Sau nhiều thập kỷ với những tiến bộ còn hạn chế, thật đáng khích lệ khi chứng kiến các phương pháp điều trị mới đang được đưa vào thử nghiệm lâm sàng cho bệnh nhân".

P.T.T. (NASTIS), theo https://medicalxpress.com,6/2025