Các nhà khoa học tại CeMM, Đại học Y khoa Vienna và Đại học Lausanne lần đầu tiên đã thành công trong việc xác định và mô tả đặc điểm của một phân tử nhỏ mới tên gọi là “Feeblin”, có thể ức chế sự tương tác của protein vận chuyển SLC15A4 với protein tiếp hợp TASL. Cả hai protein này đều là một phần của con đường truyền tín hiệu tiền viêm trong cơ thể. Đặc biệt, những bệnh nhân mắc các bệnh tự miễn như lupus hệ thống (SLE) có thể được hưởng lợi từ việc ức chế đường truyền tín hiệu này.

Nghiên cứu được công bố trên tạp chí Nature Communications.

Ở các bệnh tự miễn, tình trạng viêm là mãn tính và dẫn đến tổn thương mô nghiêm trọng. Một số con đường phân tử phức tạp tham gia vào quá trình này, nhưng các liệu pháp và thuốc nhắm vào các phần cụ thể của những con đường này vẫn còn khan hiếm.

Giulio Superti-Furga, nhà nghiên cứu chính và là Giám đốc khoa học của Trung tâm nghiên cứu y học phân tử CeMM thuộc Viện Hàn lâm khoa học Áo, trong một nghiên cứu năm 2020 được công bố trên tạp chí Nature, đã xác định được một protein chuyển đổi mới có tên TASL đóng vai trò thiết yếu trong việc truyền tín hiệu từ chất vận chuyển màng nội lysosomal SLC15A4 và các thụ thể giống Toll 7 và 9 - đóng vai trò trung tâm trong việc bảo vệ miễn dịch bẩm sinh - với yếu tố phiên mã gây viêm IRF5 (yếu tố điều hòa interferon 5).

Từ những phát hiện này, nhóm nghiên cứu đã đưa ra giả thuyết rằng việc điều chỉnh SLC15A4 và TASL có thể là một khía cạnh quan trọng của tín hiệu miễn dịch mà có thể được nhắm mục tiêu trị liệu để cải thiện SLE. Giulio Superti-Furga và nhóm nghiên cứu của ông hiện đã thực hiện một bước quan trọng để đạt được mục tiêu này và bắt tay vào sáng kiến khám phá thuốc dựa trên kiến thức chuyên môn của nhóm nghiên cứu về chất mang chất tan và khám phá thuốc.

Khám phá Feeblin

Đối với nghiên cứu của mình, các nhà khoa học đã phát triển một phương pháp thử nghiệm mới có thể dùng để theo dõi cụ thể sự hiện diện của TASL. Nếu TASL không bị ràng buộc với SLC15A4 thì nó rất không ổn định. Nghiên cứu cùng với nền tảng khám phá phân tử CeMM, Andras Boeszoermenyi, tác giả nghiên cứu tại phòng thí nghiệm của Superti-Furga, đã xác định được một phân tử nhỏ điều chỉnh tính ổn định của protein TASL và nhận thấy rằng điều này phụ thuộc vào sự hiện diện của SLC15A4.

Hợp chất mới được phát hiện có tên là Feeblin; chính xác như những gì nhóm nghiên cứu đưa ra giả thuyết; hợp chất này đã tắt tín hiệu gây viêm qua trung gian IRF5.

Hợp chất này được đặt tên để vinh danh công trình của Bruce Beutler, người đoạt giải Nobel về đột biến tín hiệu SLC15A4; kết quả là các chủng chuột đột biến được đặt tên là "feeble", có nghĩa là mong manh, yếu đuối.

Manuele Rebsamen, trước đây là nhà khoa học thuộc nhóm Superti-Furga tại CeMM và hiện là trợ lý giáo sư tại Đại học Lausanne, cho biết: "Kết quả xác nhận kiến thức mà chúng ta đã thu được kể từ khi phát hiện ra phức hợp SLC15A4-TASL và tưởng tượng ra cách nhắm mục tiêu vào nó. Điều này củng cố niềm tin của chúng ta trong việc sử dụng Feeblin để mở ra các lựa chọn điều trị mới cho bệnh nhân mắc các bệnh tự miễn". Nhóm của ông đã giúp làm sáng tỏ hoạt động của hợp chất.

Trong một nghiên cứu song song, nhóm của Maojun Yang tại Đại học Thanh Hoa đã làm sáng tỏ cấu trúc dưới kính hiển vi điện tử lạnh của SLC15A4 và tiết lộ rằng SLC15A4 trải qua những thay đổi lớn về hình dạng khi liên kết TASL. Phối hợp với nhóm Superti-Furga, phòng thí nghiệm của Yang đã xác nhận sự tương tác của Feeblin với SLC15A4 và làm rõ cơ chế phân lập của nó.

Từ tiềm năng đến thuốc mới

Trưởng dự án nghiên cứu, Giulio Superti-Furga, giải thích: "Chúng tôi đã xác định được bộ chuyển đổi mới này cho khả năng miễn dịch bẩm sinh, TASL, liên kết với SLC15A4 và rất cần thiết cho đường truyền tín hiệu IRF5, và chỉ trong ba năm, chúng tôi đã có thể xác định được một loại thuốc ứng viên có cơ chế hoạt động hoàn toàn chưa được biết đến trước đây, một chất điều chỉnh dị lập thể của các tương tác protein".

Việc xác nhận hợp chất trong điều kiện sinh lý học được thực hiện bởi nhóm của Leonhard Heinz, trưởng nhóm tại Khoa Thấp khớp tại Đại học Y Vienna và cũng là cựu thành viên của nhóm Superti-Furga. "Có một nhu cầu y tế chưa được đáp ứng đáng kể đối với bệnh lupus và cơ chế mà chúng tôi khám phá hiện đang cho thấy nhiều hứa hẹn dưới dạng hợp chất trong tế bào của bệnh nhân SLE. Chúng tôi hy vọng rằng điều này sẽ chuyển thành phương pháp điều trị lựa chọn mới trong những năm tới", Leonhard Heinz nói.

P.T.T (NASATI), https://Medicalxpress.com/news/2023-10-newly-comound-blocks-pathway-immune.html, 24/10/2023