Các nhà nghiên cứu tại Trung tâm Y khoa Đại học Duke và Trường Y Đại học Wake Forest-Hoa Kỳ vừa phát hiện enzyme ALDH4A1; một enzyme chuyển hóa proline trong ty thể; đóng vai trò là thành phần cấu trúc thứ ba trong phức hợp vận chuyển chất mang pyruvate ty thể (MPC). Khi kết hợp với hai tiểu đơn vị MPC1 và MPC2, ALDH4A1 tạo thành một phức hợp ba, giúp duy trì tính toàn vẹn của MPC và hỗ trợ quá trình đưa pyruvate vào ty thể.

Quá trình nhập pyruvate vào ty thể là một bước quan trọng trong chuyển hóa năng lượng tế bào, liên kết glycolysis (đường phân trong chất tế bào) với quá trình phosphoryl hóa oxy hóa trong ty thể. Nếu quá trình này bị gián đoạn, có thể thúc đẩy sự tăng sinh của tế bào ung thư bằng cách tăng pyruvate tế bào chất và thúc đẩy quá trình chuyển hóa đường phân, một hiện tượng thường liên quan đến hiệu ứng Warburg.

Trong ung thư học, hiệu ứng Warburg là quan sát cho thấy hầu hết các bệnh ung thư sử dụng quá trình glycolysis hiếu khí và lên men axit lactic để tạo ra năng lượng thay vì các cơ chế được sử dụng bởi các tế bào không ung thư.

Hiểu rõ cơ chế điều chỉnh quá trình nhập pyruvate thông qua phức hợp MPC có thể giúp nhận diện các điểm yếu trong chuyển hóa của tế bào ung thư. Trước đây, MPC1 và MPC2 được biết đến là hai tiểu đơn vị chính của phức hợp vận chuyển chất mang pyruvate ty thể. Tuy nhiên, chưa từng ghi nhận sự tồn tại của thành phần điều chỉnh nào khác cho đến nghiên cứu lần này.

Trong công trình được công bố trên tạp chí Nature Cell Biology với tiêu đề “ALDH4A1 hoạt động như thành phần cấu trúc của phức hợp MPC, duy trì quá trình nhập pyruvate vào ty thể phục vụ chu trình TCA và ức chế khối u”, các nhà khoa học đã sử dụng các kỹ thuật như tái cấu trúc proteoliposome, kỹ thuật điện di gel polyacrylamide (BN-PAGE), và xét nghiệm miễn dịch đồng kết tủa để xác minh vai trò cấu trúc của ALDH4A1 trong phức hợp vận chuyển chất mang pyruvate ty thể.

TCA: Chu trình axit tricarboxylic. Chu trình axit tricarboxylic chu trình axit citric hoặc chu trình Krebs , là con đường sản xuất năng lượng chính và xảy ra trong ty thể. Thực phẩm đi vào chu trình dưới dạng acetyl coenzyme A (CoA) và bị oxy hóa.

Blue Native PAGE (BN-PAGE) là một kỹ thuật điện di gel polyacrylamide, trong đó thuốc nhuộm xanh Coomassie (Coomassie Brilliant Blue G-250) được sử dụng để nhuộm và tách các phức hợp protein theo trọng lượng phân tử trong điều kiện tự nhiên. Thuốc nhuộm này giúp các phức hợp protein mang điện tích âm và di chuyển trong quá trình điện di, cho phép phân tách các phức hợp protein lớn mà không bị phá vỡ cấu trúc tự nhiên của chúng. Phương pháp khối phổ và thử nghiệm đồng kết tủa miễn dịch (Co-IP) xác nhận sự tương tác giữa ALDH4A1 và các tiểu đơn vị MPC1, MPC2. Các phép đo hấp thụ pyruvate và tiêu thụ oxy cho thấy hiệu quả ghép của ty thể.  

Western blot, là một kỹ thuật phân tích được sử dụng rộng rãi trong sinh học phân tử và di truyền miễn dịch để phát hiện các protein cụ thể trong một mẫu chất đồng nhất hoặc chiết xuất mô. Các kỹ thuật Western blot và miễn dịch huỳnh quang xác nhận sự biểu hiện protein và vị trí trong ty thể. Các mô hình ghép dị lai dưới da ở chuột trụi lông để đánh giá sự phát triển khối u khi giảm biểu hiện ALDH4A1 hoặc tăng biểu hiện enzyme này. Kết quả cho thấy mất ALDH4A1 thúc đẩy các kiểu hình tế bào ung thư trong ống nghiệm, như tăng sinh, di chuyển, và tăng trưởng độc lập nền (thông qua thử nghiệm agar mềm). Ngược lại, khi tăng biểu hiện ALDH4A1, thể tích khối u bị hạn chế rõ rệt; còn khi giảm biểu hiện, khối u phát triển nhanh chóng.

Việc mất ALDH4A1 thúc đẩy kiểu hình tế bào ung thư trong ống nghiệm, bao gồm sự tăng sinh và di chuyển, và gây ra quá trình chuyển đổi soft-agar, cho thấy sự phát triển không phụ thuộc vào độc lập neo đậu (anchorage-independent). Ngược lại, khi tăng biểu hiện ALDH4A1, thể tích khối u bị hạn chế rõ rệt; còn khi giảm biểu hiện, khối u phát triển nhanh chóng. "Soft-agar" (hay còn gọi là Agar-agar, thạch agar) là một loại gelatin thực vật được chiết xuất từ rong biển, có khả năng tạo gel khi được hòa tan trong nước và làm lạnh. Nó thường được sử dụng trong ẩm thực để làm thạch, bánh pudding, bánh trứng sữa và các món ăn khác.

Thú vị hơn, khi điều trị bằng chất ức chế MPC là UK5099, sự tương tác giữa ALDH4A1 và MPC bị gián đoạn trong khi cặp dimer MPC1/2 vẫn giữ nguyên, cho thấy tiềm năng dùng thuốc của bề mặt tiếp xúc ALDH4A1-MPC. Phát hiện vị trí ALDH4A1 như một thành phần cấu trúc thực sự trong phức hợp vận chuyển chất mang pyruvate ty thể , mở rộng vai trò của enzyme này vượt xa chuyển hóa proline. Bằng cách duy trì hoạt động của phức hợp vận chuyển chất mang pyruvate ty thể và hỗ trợ vận chuyển pyruvate vào chu trình TCA, ALDH4A1 giúp ngăn tích tụ pyruvate trong bào chất và ức chế sự tái lập trình chuyển hóa gắn liền với sự hình thành khối u.

Nhắm đến hoạt tính điều hòa của ALDH4A1 trong phức hợp vận chuyển chất mang pyruvate ty thể có thể mở ra hướng can thiệp chuyển hóa mới trong điều trị ung thư. Các nghiên cứu tiếp theo sẽ cần thiết để làm rõ tiềm năng điều trị và tác động chuyển hóa toàn diện hơn.

Đ.T.V (NASTIS), theo https://medicalxpress.com, 6/2025