Khi phát biểu trước khán giả là các nhà vi trùng học đến từ Trung Quốc, Úc và Singapore tại Hội nghị Thượng đỉnh Liên minh Nghiên cứu Đại dịch vào tháng 10, Wei Zhao đã giới thiệu một ý tưởng đầy thu hút.

Công nghệ chỉnh sửa gen CRISPR vốn nổi tiếng nhất trong việc mang lại các liệu pháp mới đột phá cho các căn bệnh hiếm gặp, giúp điều chỉnh hoặc loại bỏ các gen bị lỗi trong các tình trạng bệnh từ bệnh hồng cầu hình liềm đến bệnh máu khó đông.

Tuy nhiên, Zhao và các đồng nghiệp tại Viện Nhiễm trùng và Miễn dịch Peter Doherty của Melbourne đã hình dung ra một ứng dụng mới. Họ tin rằng CRISPR có thể được tùy chỉnh để tạo ra phương pháp điều trị thế hệ tiếp theo cho bệnh cúm, cho dù đó là các chủng cúm mùa đang gây hại hàng năm ở cả Bắc và Nam bán cầu, hay những biến thể mới đáng lo ngại ở chim và động vật hoang dã có thể gây ra đại dịch tiếp theo.

Cas13: "Khắc tinh" của virus RNA

CRISPR có thể chỉnh sửa mã di truyền - cuốn sách hướng dẫn sinh học tạo nên sự sống - bên trong tế bào của mọi sinh vật. Điều đó có nghĩa là nó có thể tồn tại dưới nhiều dạng khác nhau. Phiên bản được biết đến nhiều nhất được thực hiện thông qua enzyme Cas9; phiên bản này có thể sửa các lỗi hoặc đột biến trong gen bằng cách cắt các sợi DNA.

Nhưng các nhà vi trùng học như Zhao lại quan tâm hơn đến "người họ hàng" ít nổi tiếng hơn của Cas9 là enzyme Cas13, thứ có thể thực hiện điều tương tự đối với RNA. Trong tế bào người, các phân tử RNA mang hướng dẫn từ DNA để tạo ra protein, nhưng mã di truyền của virus cúm lại được cấu tạo hoàn toàn bằng các sợi RNA - một lỗ hổng mà Cas13 có thể khai thác.

"Cas13 có thể nhắm mục tiêu vào các loại virus RNA này và vô hiệu hóa chúng," Zhao giải thích. Tế bào người tự nhiên không tạo ra Cas9 hay Cas13; cả hai loại enzyme này đều được tìm thấy trong hệ thống miễn dịch của vi khuẩn và vi sinh vật cổ (archaea), nơi Cas13 giúp chúng vô hiệu hóa các virus xâm nhập gọi là thực khuẩn thể (phages). Zhao và một nhóm các nhà khoa học đang thiết kế một hệ thống sáng tạo để mang lại lợi ích tương tự cho con người.

Phương thức đưa thuốc vào cơ thể: Thuốc xịt mũi và Nano lipid

Ban đầu được tiên phong trong phòng thí nghiệm như một loại thuốc kháng virus Covid mới, ý tưởng của họ là phát triển một loại thuốc xịt mũi hoặc thuốc tiêm sử dụng các hạt nano lipid để đưa các hướng dẫn phân tử đến các tế bào bị nhiễm cúm trong đường hô hấp.

Đây là một quy trình gồm hai giai đoạn:

(1) Phân tử đầu tiên là một mRNA hướng dẫn tế bào tạo ra Cas13.

(2) Phân tử thứ hai là một RNA dẫn đường (guide RNA) chỉ hướng cho Cas13 đến một phần cụ thể trong mã di truyền RNA của virus cúm.

"Cas13 sau đó sẽ cắt RNA của virus, phá vỡ khả năng nhân bản của virus và ngăn chặn hiệu quả sự lây nhiễm ở cấp độ di truyền," Sharon Lewin, bác sĩ bệnh truyền nhiễm tại Viện Peter Doherty, người dẫn đầu dự án, cho biết.

Khả năng phòng ngừa và ưu thế "Vạn năng"

Mặc dù mục tiêu chính là sử dụng công nghệ này như một cách để kiềm chế nhiễm trùng ngắn hạn, Zhao cũng hình dung ra việc thuốc xịt được sử dụng để ngăn ngừa nhiễm trùng, ví dụ như trong một mùa cúm đặc biệt độc lực.

"Về cơ bản, bạn sẽ chuẩn bị cho các tế bào trong đường hô hấp của mình sản xuất ra Cas13 này như một lớp phòng thủ đầu tiên", ông nói. "Nó giống như quân đội vậy - bạn sẽ có những người lính được trang bị vũ khí và sẵn sàng đối đầu với kẻ thù."

Điểm hấp dẫn chính của ý tưởng này là Cas13 có thể được thiết kế, thông qua RNA dẫn đường, để nhắm vào các "vùng bảo thủ" (conserved regions) của mã di truyền cúm. Đó là các đoạn RNA được tìm thấy trong hầu hết tất cả các chủng cúm và đóng vai trò sống còn đối với sự tồn tại của virus. Các thuốc kháng virus truyền thống như Tamiflu chỉ nhắm vào các chủng cúm cụ thể, vốn nhanh chóng hình thành khả năng kháng thuốc.

Các rào cản về an toàn và miễn dịch

Với riêng chủng cúm A đã giết chết từ 12.000 đến 52.000 người Mỹ mỗi năm, nhu cầu về các lựa chọn thay thế tốt hơn là rất rõ ràng. Nhưng như Nicholas Heaton, giáo sư di truyền học phân tử và vi sinh vật học tại Đại học Duke chỉ ra, nhiều rào cản vẫn cần được vượt qua trước khi bất kỳ loại thuốc xịt mũi hay thuốc tiêm CRISPR-Cas13 nào có thể được triển khai.

"Tôi thích ý tưởng này, nhưng đây là việc đưa một protein lạ từ vi khuẩn vào cơ thể ai đó," ông nói. "Vì vậy, liệu cơ thể có tạo ra phản ứng miễn dịch chống lại nó không?" Heaton cũng cảnh báo về "hiệu ứng ngoài mục tiêu" (off-target effects), tức là khả năng điều trị CRISPR vô tình tấn công cả RNA của chính cơ thể bạn cũng như virus xâm nhập.

Thử nghiệm thực tế: "Phổi trên chip"

Một đánh giá an toàn sớm đã được thực hiện tại Viện Wyss thuộc Harvard, nơi các nhà khoa học đã sử dụng tế bào phổi và mạch máu người để tạo ra một "phổi trên chip". Đây là một mô hình hữu ích để kiểm tra xem liệu việc huấn luyện các tế bào này sản xuất enzyme Cas13 có thể giúp chống lại bệnh cúm nặng hay không.

Theo Donald Ingber, giám đốc sáng lập viện, các nghiên cứu đã cho thấy tế bào được hỗ trợ bởi Cas13 có thể chống lại nhiều chủng cúm - từ chủng H1N1 gây ra đại dịch cúm lợn năm 2009 đến chủng H3N2. Điều ngạc nhiên là họ không thấy bất kỳ tác dụng ngoài mục tiêu nào.

"Chúng tôi đã ức chế sự nhân bản của virus, đồng thời ức chế cả các phân tử gây viêm," Ingber cho hay.

Chiến lược "phòng thủ" bằng cách chỉnh sửa gen người

Tuy nhiên, các nhà khoa học vẫn thận trọng. Ingber cho biết việc đưa hạt nano lipid chứa hướng dẫn tạo Cas13 trực tiếp đến các tế bào phế nang nằm sâu trong phổi là một nhiệm vụ không dễ dàng. Heaton cũng lưu ý rằng bất kỳ loại thuốc nào nhắm trực tiếp vào virus đều có thể khuyến khích mầm bệnh đột biến thêm.

Heaton cũng đang nghiên cứu các cách thay thế: sử dụng enzyme Cas9 để điều chỉnh mã di truyền của chính chúng ta nhằm giúp chúng ta có khả năng kháng cúm tốt hơn.

Gót chân Achilles của virus cúm

Để khám phá điều này, các nhóm nghiên cứu đã sử dụng Cas9 để loại bỏ từng gen một và xem liệu virus cúm còn có thể giết chết tế bào hay không. Điều này đã dẫn đến một khám phá then chốt: cúm dựa vào một gen gọi là SLC35A1, gen này đảm bảo một số loại đường nhất định hiện diện bên ngoài tế bào của chúng ta.

Theo Heaton, gen này chính là "gót chân Achilles" của virus cúm vì virus sử dụng các loại đường đó làm thụ thể để xâm nhập. "Về mặt lý thuyết, nếu bạn có thể tạo ra một chất ức chế gen đó và cho ai đó hít vào, điều đó về cơ bản sẽ ngăn chặn mọi loại cúm."

Tất nhiên, vì động vật có vú và cúm đã ở trong một cuộc chạy đua vũ trang sinh học hàng triệu năm, quá trình tiến hóa có lẽ đã loại bỏ SLC35A1 nếu con người có thể sống sót mà không có nó. Tuy nhiên, Heaton không loại trừ một cách tiếp cận tinh tế hơn: giảm hoạt động của nó một cách tạm thời ở một bộ phận cụ thể của cơ thể để kiểm tra tính an toàn. Dù vẫn còn ở giai đoạn sơ khai, ý tưởng tìm ra các gen hạn chế khả năng của virus là một hướng đi đầy hứa hẹn.

P.T.T (NASATIS) theo https://www.wired.com/story/crispr-flu-antivirals/, 7/2026