Xơ nang là một trong những rối loạn di truyền phổ biến nhất, gây ra sự tích tụ chất nhầy dày trong phổi và các bộ phận khác của cơ thể, gây ra các vấn đề về hô hấp và nhiễm trùng. Một loại hỗn hợp gồm ba loại thuốc có tên Trikafta đã cải thiện đáng kể chất lượng cuộc sống của bệnh nhân kể từ khi phát triển vào năm 2019, nhưng nó có thể gây đục thủy tinh thể và tổn thương gan; cần dùng hàng ngày với chi phí khoảng 300.000 USD mỗi năm.

Các nhà nghiên cứu tại Viện Broad của MIT, Harvard và Đại học Iowa-Hoa Kỳ đã phát triển phương pháp chỉnh sửa gen giúp điều chỉnh hiệu quả đột biến phổ biến nhất gây ra bệnh xơ nang, được tìm thấy ở 85% bệnh nhân. Với sự phát triển hơn nữa, nó có thể mở đường cho các phương pháp điều trị chỉ được thực hiện một lần và có ít tác dụng phụ hơn.

Phương pháp mới, đã được công bố trên tạp chí Nature Biomedical Engineering, điều chỉnh chính xác và lâu dài đột biến trong tế bào phổi của con người, khôi phục chức năng tế bào ở mức tương tự như Trikafta. Cách tiếp cận này dựa trên một kỹ thuật gọi là chỉnh sửa nguyên tố, có thể thực hiện việc chèn, xóa và thay thế lên đến hàng trăm cặp bazơ trong bộ gen với một số sản phẩm phụ không mong muốn.

Chỉnh sửa Prime được phát triển vào năm 2019 bởi phòng thí nghiệm của David Liu, Giáo sư Richard Merkin và giám đốc Viện Công nghệ Biến đổi Merkin, đồng thời là giáo sư tại Đại học Harvard và là nhà điều tra của Viện Y tế Howard Hughes.

Tác giả nghiên cứu David Liu cho biết: “Chúng tôi hy vọng rằng việc sử dụng phương pháp chỉnh sửa cơ bản để khắc phục nguyên nhân chính gây ra bệnh xơ nang có thể dẫn đến phương pháp điều trị một lần và lâu dài cho căn bệnh nghiêm trọng này”. Việc phát triển một chiến lược để điều chỉnh hiệu quả đột biến đầy thách thức này cũng cung cấp một kế hoạch chi tiết để tối ưu hóa việc chỉnh sửa cơ bản nhằm điều chỉnh chính xác các đột biến khác gây ra chứng rối loạn nghiêm trọng.

Xơ nang là do đột biến gen CFTR làm suy yếu các kênh ion trong màng tế bào bơm clorua ra khỏi tế bào. Có hơn 2.000 biến thể được biết đến của đột biến gen CFTR, 700 trong số đó gây bệnh. Phổ biến nhất là việc xóa CTT ba cặp bazơ khiến protein kênh ion bị sai lệch và thoái hóa.

Đột biến gen CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator)

Việc sửa lỗi xóa CTT trong CFTR từ lâu đã là mục tiêu của các liệu pháp chỉnh sửa gen của các phòng thí nghiệm bao gồm cả phòng thí nghiệm của Liu, nhưng hầu hết các nỗ lực đều không đủ hiệu quả để mang lại lợi ích điều trị, hoặc sử dụng các phương pháp như chỉnh sửa nuclease CRISPR/Cas9 để tạo ra các đứt gãy chuỗi kép trong DNA, có thể tạo ra những thay đổi không mong muốn ở gen mục tiêu và các vị trí khác trong bộ gen.

Chỉnh sửa Prime, một loại chỉnh sửa gen linh hoạt và có kiểm soát hơn, không yêu cầu ngắt chuỗi kép, có thể giúp giải quyết hạn chế này. Để điều chỉnh đột biến CFTR hiệu quả hơn, nhóm nghiên cứu đã kết hợp sáu cải tiến khác nhau cho công nghệ. Bao gồm việc cải thiện các RNA hướng dẫn chỉnh sửa chính giúp lập trình các protein chính để tìm mục tiêu của chúng và thực hiện chỉnh sửa mong muốn, cũng như sửa đổi chính protein chính và các thay đổi khác giúp dễ tiếp cận vị trí mục tiêu hơn.

Kết hợp lại, những cải tiến này đã sửa chữa được khoảng 60% trường hợp mất CTT trong tế bào phổi người và khoảng 25% ở các tế bào được lấy trực tiếp từ phổi bệnh nhân và nuôi cấy trong đĩa, sự gia tăng so với các phương pháp trước đây đã điều chỉnh được ít hơn 1% đột biến trong tế bào. Phương pháp mới cũng tạo ra số lần chèn và xóa không mong muốn trong mỗi lần chỉnh sửa ít hơn 3,5 lần so với các phương pháp trước đây sử dụng enzyme Cas9 nuclease.

Tiếp theo, các nhà nghiên cứu sẽ cần hoàn thiện và đưa bộ máy chỉnh sửa chính đến đường hô hấp ở chuột và cuối cùng là ở người. Nhóm nghiên cứu hy vọng rằng những phát triển gần đây như hạt nano lipid có thể tiếp cận phổi ở chuột có thể giúp đẩy nhanh quá trình áp dụng phương pháp này.

Đ.T.V (NASATI), theo https://medicalxpress.com//7/2024