Trong nhiều thập niên, các nhà khoa học tìm cách làm chậm lão hóa bằng việc bảo vệ ADN, loại bỏ tế bào già hoặc cải thiện khả năng phục hồi của tế bào. Tuy nhiên, một phần quan trọng khác của cơ thể là các protein tồn tại lâu năm trong da, mắt, mạch máu và mô liên kết lại ít được chú ý. Theo thời gian, những protein này có thể bị biến đổi bởi đường, trở nên cứng, hoạt động kém và kích thích viêm mạn tính.

Một nghiên cứu đăng trên Nature Communications ngày 14/7/2026 đã đưa ra hướng tiếp cận mới: sử dụng enzyme được thiết kế để loại bỏ một dạng tổn thương glycat hóa vốn được xem là không thể đảo ngược. Enzyme mang tên CMLase chưa phải thuốc chống lão hóa và chưa được thử nghiệm trên người, nhưng kết quả bước đầu cho thấy tổn thương hóa học tích tụ hàng chục năm trên protein có thể được sửa chữa trong phòng thí nghiệm.

Sản phẩm glycat hóa bền vững (AGE) hình thành như thế nào?

Sản phẩm glycat hóa bền vững, gọi tắt là AGE, được tạo ra khi đường hoặc các hợp chất carbonyl phản ứng không cần enzyme với protein, lipid hay axit nucleic. Quá trình này khởi đầu bằng những phản ứng tương đối đơn giản, sau đó trải qua nhiều bước oxy hóa, mất nước và tái sắp xếp để hình thành các cấu trúc hóa học bền vững hơn. Cơ thể có thể hạn chế một số tiền chất phản ứng, nhưng khó loại bỏ AGE sau khi chúng đã gắn chặt vào protein.

AGE đặc biệt dễ tích tụ trên các protein có tuổi thọ dài. Collagen trong da, thành mạch và các mô liên kết được thay mới chậm, trong khi protein crystallin của thủy tinh thể có thể tồn tại gần như suốt đời. Khi bị glycat hóa, collagen mất độ đàn hồi, mô trở nên cứng hơn và quá trình phân hủy, tái tạo protein bình thường cũng bị cản trở.

Trong số nhiều loại AGE, Nε-carboxymethyl-lysine, viết tắt là CML, được phát hiện phổ biến trong các mô lão hóa. CML hình thành trên axit amin lysine, làm thay đổi điện tích và đặc tính của protein. CML còn có thể liên kết với thụ thể dành cho sản phẩm glycat hóa bền vững, gọi là RAGE, từ đó kích hoạt các đường truyền tín hiệu liên quan đến stress oxy hóa và viêm. Các nghiên cứu trước đây cho thấy tín hiệu RAGE có liên quan đến biến chứng tiểu đường, tổn thương mạch máu, bệnh thận, rối loạn võng mạc và nhiều tình trạng viêm mạn tính.

Từ dữ liệu protein đến enzyme CMLase

Nhóm nghiên cứu gồm các nhà khoa học của Revel Pharmaceuticals, Calico Life Sciences và Đại học Colorado bắt đầu bằng việc tìm kiếm một enzyme tự nhiên có cấu trúc phù hợp để tiếp cận CML. Thay vì chỉ thử nghiệm ngẫu nhiên trong phòng thí nghiệm, họ khai thác các cơ sở dữ liệu protein và mô hình cấu trúc được dự đoán bằng AlphaFold. Khoảng 44.783 trình tự enzyme đã được phân tích để tìm những cấu trúc có vùng hoạt động đủ mở cho các phân tử CML nằm trên chuỗi peptide đi vào.

Một glycine oxidase có nguồn gốc từ vi khuẩn Calidithermus roseus được lựa chọn làm điểm xuất phát. Enzyme tự nhiên này chỉ có hoạt tính rất yếu đối với CML. Nhóm nghiên cứu sau đó áp dụng “tiến hóa có định hướng”: tạo ra những thư viện biến thể enzyme, tuyển chọn các biến thể hoạt động tốt hơn, rồi tiếp tục gây đột biến và sàng lọc qua nhiều vòng.

Sau năm vòng cải tiến với hơn 500 triệu biến thể được xem xét, nhóm tạo ra phiên bản CrGO-897, được gọi là CMLase. So với enzyme ban đầu, CMLase có 15 axit amin được thay đổi và hai axit amin bị loại bỏ, giúp vùng hoạt động dễ tiếp cận CML trên protein hơn. Hiệu suất đối với cơ chất dạng peptide tăng hơn 10 lần.

CMLase hoạt động bằng cách oxy hóa phần carboxymethyl gắn trên lysine, qua đó phục hồi lysine gần với trạng thái ban đầu. Phản ứng tạo ra lượng nhỏ hydro peroxide và glyoxylate. Nhóm nghiên cứu cho rằng các sản phẩm phụ này vốn tồn tại trong cơ thể và có thể được hệ thống chuyển hóa xử lý, nhưng mức độ an toàn thực tế vẫn phải được đánh giá trong nghiên cứu trên động vật và thử nghiệm lâm sàng.

Kết quả trên protein và mô người

Trong các protein được tạo hoặc biến đổi trong phòng thí nghiệm, CMLase làm giảm từ 52% đến 97% lượng CML có thể phát hiện sau khi xử lý qua đêm. Mức hiệu quả khác nhau giữa albumin, casein, collagen, hemoglobin và protein võng mạc. Nguyên nhân được cho là vị trí lysine trên mỗi protein có mức độ lộ ra khác nhau: CML nằm trên bề mặt dễ được enzyme tiếp cận hơn CML bị chôn sâu trong cấu trúc protein.

Nhóm nghiên cứu tiếp tục thử nghiệm trên mô người hiến tặng. Với protein thủy tinh thể của người 64 tuổi, CMLase làm giảm khoảng 45% tổng lượng CML khi đo bằng sắc ký lỏng kết hợp khối phổ. Phương pháp miễn dịch cho kết quả giảm cao hơn, khoảng 78%, có thể do kháng thể chủ yếu nhận biết các vị trí CML nằm trên bề mặt và cũng dễ tiếp cận với enzyme.

Trên lát cắt động mạch của người cao tuổi, tín hiệu CML giảm hơn 70% sau khi tiếp xúc với CMLase. Trong mô da, mức giảm vượt 55%, đưa tín hiệu CML xuống thấp hơn mức ghi nhận ở mẫu da của người 31 tuổi. Những kết quả này chứng minh về mặt hóa học rằng enzyme có thể tác động lên CML hình thành tự nhiên trong mô người, chứ không chỉ trên protein nhân tạo.

Triển vọng điều trị bệnh do AGE

Một ứng dụng được quan tâm là các bệnh về mắt, bởi thủy tinh thể và nhiều cấu trúc ngoại bào trong mắt chứa protein sống lâu, dễ tích tụ AGE. Nếu CMLase có thể được đưa đến đúng vị trí mà không gây phản ứng miễn dịch hoặc tổn thương mô, enzyme có thể được nghiên cứu cho các bệnh liên quan đến lão hóa thủy tinh thể, võng mạc và xơ hóa ở mắt.

Về lâu dài, phương pháp này cũng có thể được khảo sát trong mô da, thành mạch, thận hoặc các cơ quan chịu ảnh hưởng của tiểu đường. Khác với những chất nhằm ngăn AGE mới hình thành, CMLase hướng đến xử lý tổn thương đã tích tụ. Đây là điểm khác biệt quan trọng so với các ứng viên trước đây như aminoguanidine, chủ yếu bắt giữ tiền chất phản ứng, hoặc alagebrium, từng được nghiên cứu với mục tiêu phá liên kết chéo AGE nhưng chưa trở thành liệu pháp được sử dụng rộng rãi.

Tuy nhiên, không nên xem nghiên cứu này là bằng chứng rằng lão hóa đã có thể đảo ngược. CML chỉ là một trong nhiều biến đổi hóa học của protein. Những AGE khác, đặc biệt glucosepane – một liên kết chéo phổ biến trong mô người – chưa bị CMLase phân hủy. Lão hóa còn liên quan đến đột biến ADN, suy giảm ty thể, tế bào già, biến đổi miễn dịch và nhiều cơ chế khác.

Các thí nghiệm hiện tại chủ yếu được thực hiện trên protein hòa tan, mô nghiền hoặc lát mô mỏng cố định. Trong một cơ quan sống, enzyme phải vượt qua hàng rào mô, thâm nhập vào mạng collagen dày và duy trì hoạt tính đủ lâu. Vì CMLase có nguồn gốc từ enzyme vi khuẩn, hệ miễn dịch có thể nhận diện nó là chất lạ. Nghiên cứu tiếp theo cần đánh giá độc tính, phản ứng miễn dịch, liều dùng, đường đưa thuốc và khả năng phục hồi thực sự về độ đàn hồi hoặc chức năng mô.

Nghiên cứu cũng có yếu tố thương mại cần được lưu ý. Revel Pharmaceuticals đã nộp đơn xin cấp bằng sáng chế liên quan đến công nghệ và hai tác giả được ghi tên là nhà phát minh. Dự án nhận hỗ trợ từ Viện Lão hóa Quốc gia thuộc Viện Y tế Quốc gia Hoa Kỳ.

CMLase đánh dấu một bước tiến đáng chú ý trong nghiên cứu lão hóa: tổn thương protein từng được coi là bền vững và không thể đảo ngược đã được loại bỏ một phần bằng enzyme thiết kế. Công trình cũng cho thấy sự kết hợp giữa dự đoán cấu trúc protein, sàng lọc quy mô lớn và tiến hóa có định hướng có thể tạo ra các enzyme sửa chữa những dạng tổn thương mà cơ thể không tự xử lý được.

Dù còn cách xa ứng dụng điều trị, nghiên cứu mở ra một hướng mới: thay vì chỉ làm chậm sự hình thành tổn thương, y học có thể tìm cách sửa chữa trực tiếp protein đã bị biến đổi. Giá trị lớn nhất hiện nay của CMLase không phải lời hứa “trẻ hóa” ngay lập tức, mà là bằng chứng cho thấy một phần dấu vết hóa học của lão hóa có thể trở thành mục tiêu can thiệp.

P.A (theo Nature Communications)