Ngày nay, cùng với sự phát triển mạnh mẽ của ngành công nghiệp dược trên thế giới, ngành dược Việt Nam cũng đã phát triển và khẳng định được vị trí của mình. Trên cả nước, với khoảng 220 nhà máy sản xuất dược phẩm đạt GMP-WHO, với đa phần là thuốc nhượng quyền hoặc thuốc generic, đặc biệt là các thuốc nhóm kháng sinh, kháng viêm, kháng nấm, thuốc điều trị đái tháo đường, thuốc điều trị bệnh tim mạch và thuốc điều trị bệnh gout. Bên cạnh đó, nước ta phụ thuộc rất nhiều vào nguồn nguyên liệu làm thuốc nhập khẩu. Để đảm bảo chất lượng thuốc, Bộ Y tế đã ban hành bộ tiêu chuẩn quản lý GMP, GLP, GSP, GDP và GPP để quản lý bao trùm từ sản xuất đến lưu thông và cuối cùng là đến tay người tiêu dùng. Trong bộ tiêu chuẩn trên, kiểm tra chất lượng có vai trò rất quan trọng tham gia vào tất cả các khâu từ kiểm nghiệm nguyên liệu trước sản xuất, kiểm tra bán thành phẩm, thành phẩm và kiểm tra hậu kiểm khi thuốc lưu thông trên thị trường.

Dược điển Việt Nam, Dược điển các nước và các hướng dẫn ICH, WHO, ASEAN hiện nay quy định rất nghiêm ngặt về giới hạn của tạp chất có trong dược chất cũng như thành phẩm thuốc, buộc các nhà sản xuất phải đưa chỉ tiêu tạp chất liên quan vào tiêu chuẩn chất lượng của nguyên liệu cũng như thành phẩm. Tạp chất là những chất được tạo thành trong quá trình sản xuất, bảo quản, lưu thông và phân phối của nguyên liệu, thành phẩm. Tạp chất làm ảnh hưởng đến chất lượng sản phẩm, tác động không nhỏ đến hiệu quả điều trị lâm sàng, đặc tính an toàn của thuốc, một số tạp chất có khả năng gây đột biến gen và ung thư. Vì vậy, việc kiểm tra chất lượng chỉ tiêu tạp chất liên quan rất cần thiết nhằm đảm bảo chất lượng của các chế phẩm lưu hành trên thị trường nhằm góp phần vào công tác nâng cao chất lượng thuốc và đảm bảo an toàn sức khỏe cho người bệnh. Công tác kiểm tra chất lượng nguyên liệu đầu vào, bán thành phẩm, thành phẩm trong quá trình sản xuất thuốc nhằm phục vụ công tác bảo vệ sức khỏe nhân dân luôn là ưu tiên hàng đầu của ngành y tế. Bên cạnh đó, công tác phát triển ngành hóa dược trong lĩnh vực nghiên cứu tổng hợp các tạp chất dùng làm chuẩn đối chiếu để hỗ trợ ngành 2 kiểm nghiệm là một trong những ưu tiên nhằm tiết kiệm chi phí và thời gian kiểm tra chất lượng thuốc. Bộ Y tế đã có thông tư ban hành danh mục thuốc thiết yếu với trên 480 loại tân dược, trong đó các hoạt chất phổ biến như fluconazol, meloxicam, diclofenac, amlodipin, carvedilol, alopurinol… được sử dụng ngày càng nhiều. Trên thị trường có hơn 50 số đăng ký amlodipin, gần 30 số đăng ký alopurinol, hơn 10 số đăng ký carvedilol, hơn 300 số đăng ký diclofenac natri/kali, hơn 20 số đăng ký fenofibrat, hơn 40 số đăng ký fluconazol và hơn 100 số đăng ký meloxicam, cho thấy nhu cầu sử dụng và kiểm tra chất lượng các hoạt chất nêu trên là vô cùng cần thiết. Tra cứu thêm các Dược điển cho thấy, hầu hết các chuyên luận cho các hoạt chất kể trên bắt buộc phải sử dụng tạp chuẩn để kiểm tra tạp chất trong nguyên liệu cũng như thành phẩm. Tuy nhiên, giá thành các tạp chuẩn này rất đắt, trung bình khoảng 3.000 USD/100 mg và phải nhập khẩu từ nước ngoài với thời gian kéo dài từ 2-4 tháng, gây khó khăn cho công tác kiểm nghiệm về mặt thời gian và chi phí. Cho đến nay, các công trình nghiên cứu trong nước chưa đi sâu nghiên cứu tổng hợp và chưa thiết lập được chất đối chiếu các tạp chất để kiểm nghiệm tạp chất liên quan của các dạng nguyên liệu và thành phẩm này. Trong thời gian qua, dù rất cố gắng xong Viện Kiểm nghiệm Thuốc Tp. Hồ Chí Minh và Viện Kiểm nghiệm Thuốc Trung ương mới chỉ sản xuất được trên dưới 100 tạp chuẩn, đáp ứng được một phần rất nhỏ nhu cầu của thị trường do đó việc cấp thiết hiện nay là cần phải tìm ra quy trình tổng hợp, tinh chế các tạp chất dùng làm nguyên liệu đầu vào cho sản xuất tạp chuẩn. Đến nay, một số tạp chuẩn cần để phục vụ kiểm tra chất lượng nguyên liệu và thành phẩm của các hoạt chất kể trên vẫn chưa có trong ngân hàng tạp chuẩn của Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung ương và Viện Kiểm nghiệm thuốc thành phố Hồ Chí Minh. Vì vậy, vấn đề này gây không ít khó khăn cho công tác kiểm nghiệm. Các vấn đề nêu trên chính là tiền đề để nhóm nghiên cứu  Viện Kiểm nghiệm thuốc TP. Hồ Chí Minh do  TS. Chương Ngọc Nãi làm chủ nhiệm đề xuất thực hiện đề tài: “Tổng hợp, tinh chế và thiết lập một số tạp chất làm chất đối chiếu góp phần phát triển ngành công nghiệp Hóa Dược Việt Nam” với mục tiêu tổng hợp, tinh chế và thiết lập ít nhất 10 tạp chuẩn của các hoạt chất fenofibrat, fluconazol, meloxicam, diclofenac, amlodipin, carvedilol, alopurinol. Cụ thể là: Tạp chất A và/hoặc (B; C), D và/hoặc (E), F của alopurinol; tạp chất A của amlodipin; tạp chất B, C của carvedilol; tạp chất A của diclofenac; tạp chất B của fenofibrat; tạp chất A của fluconazol; tạp chất B của meloxicam.  Sản phẩm của đề tài được ứng dụng để hệ thống kiểm nghiệm thuốc có thể kiểm tra tất cả các chỉ tiêu chất lượng liên quan đến các hoạt chất kể trên và góp phần phát triển ngành công nghiệp hóa dược Việt Nam.

Sau thời gian thực hiện, đề tài đã hoàn thành mục tiêu đề ra với kết quả như sau:

- Xây dựng và tìm ra điều kiện tối ưu hóa quy trình tổng hợp 1 tạp chất bao gồm: tạp A alopurinol, tạp D alopurinol, tạp E alopurinol, tạp F alopurinol, tạp A amlodipin, tạp B carvedilol, tạp C carvedilol, tạp A diclofenac, tạp B fenofibrat, tạp A fluconazol, tạp B meloxicam.

- Tổng hợp và tinh chế thành công 5 mẻ liên tiếp với khối lượng sản phẩm mỗi mẻ >1g, độ tinh khiết >95 % của 10/11 tạp chất. Riêng tạp F do điều kiện khách quan không tiến hành khảo sát độ lặp lại quy trình.

- Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng và phương pháp kiểm nghiệm tất cả 11 tạp chất đã tổng hợp.

- Thẩm định và đề nghị phương pháp kiểm nghiệm, ap dụng phương pháp đã thẩm định trên mẫu thực tế 11 tạp đã tổng hợp.

- Đánh giá chất đối chiếu theo hướng dẫn WHO và xử lý thống kê theo ISO 13528 và 17043, đề tài đã thiết lập thêm 11 tạp chuẩn phục vụ công tác kiểm tra chất lượng.

Đã sản xuất bán thành phẩm và thiết lập hồ sơ chất đối chiếu cụ thể như sau:

Tiến hành theo dõi độ ổn định trong điều kiện lão hóa cấp tốc tại các thời điểm 0, 1, 3, 6 tháng. Kết quả cho thấy tạp chất tổng hợp ổn định trong điều kiện lão hóa cấp tốc. Có thể đưa vào thị trường để lưu thong.

Có thể tìm đọc toàn văn Báo cáo kết quả nghiên cứu của Đề tài (Mã số 18913/2020) tại Cục Thông tin khoa học và công nghệ quốc gia.

P.T.T (NASATI)