Liệu pháp trị liệu phân tử nhỏ có thể ngăn ngừa di căn trong ung thư đại trực tràng

Ung thư đại trực tràng được dự báo sẽ cướp đi sinh mạng của 53.000 người ở Hoa Kỳ chỉ trong năm 2021, và giống như với hầu hết các bệnh ung thư, căn bệnh này gây tử vong cao nhất là khi nó di căn. Theo đó, cách hiệu quả nhất để kiểm soát nó sẽ là một loại thuốc nhắm mục tiêu di căn - có khả năng ngăn chặn các tế bào ung thư phá vỡ khối u chính, hoặc kiềm chế các tế bào hung hãn trước khi chúng di căn khắp cơ thể và tạo mầm cho các khối u thứ cấp.

Hình ảnh mô bệnh học của carcinoid ruột kết. Nguồn: Wikipedia / CC BY-SA 3.0

Một nghiên cứu mới hiện tại đã xác định được một phân tử nhỏ có thể áp dụng cùng với các liệu pháp hóa học tiêu chuẩn trong tương lai để ngăn chặn sự di căn của ung thư đại trực tràng. Nghiên cứu, được công bố trên tạp chí Science Advances, đã chứng minh cách thức hợp chất này, có tên là RGX-202, tạo ra con đường quan trọng cho tế bào ung thư dựa vào để tích trữ năng lượng, do đó có thể tiêu diệt chúng và thu nhỏ khối u ở chuột.

Những phát hiện này đã dẫn đến một thử nghiệm lâm sàng ở người và cuối cùng có thể tạo ra một liệu pháp mới giúp tăng tỷ lệ sống sót cho nhiều bệnh ung thư đường tiêu hóa.

Sohail Tavazoie, người đứng đầu phòng thí nghiệm Elizabeth và Vincent Meyer của Hệ thống Sinh học Ung thư Rockefeller, cho biết: “Ung thư đại trực tràng là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây tử vong do ung thư. Chúng tôi đã tìm ra một con đường quan trọng thúc đẩy sự di căn của ung thư đại trực tràng và một phương pháp điều trị mới có thể ức chế nó”.

Dự trữ phosphocreatine

Quay ngược trở lại năm 2016, các nhà nghiên cứu trong phòng thí nghiệm Tavazoie đã nhận thấy rằng các tế bào ung thư đại trực tràng đã phát triển một chiến lược khéo léo để tồn tại trong điều kiện thiếu oxy. Các khối u sản xuất hàng loạt một loại enzym duy nhất trong tế bào của chúng, chỉ để bơm enzym ra không gian ngoại bào. Ở đó, enzyme sẽ chuyển đổi chất chuyển hóa creatine (có nhiều bên ngoài tế bào) thành phosphocreatine, chất mà các tế bào ung thư cuối cùng sẽ đưa vào trở lại qua màng của chúng.

Các tế bào ung thư được sản xuất và dự trữ phosphocreatine

Những khám phá đó thật thú vị đối với Tavazoie, bởi vì phosphocreatine chính là thứ mà khối u cần để tồn tại và phát triển. Phosphocreatine giàu năng lượng - được lưu trữ trong cơ bắp khỏe mạnh để đảm bảo luôn có đủ năng lượng dự phòng cho các sự kiện trao đổi chất quan trọng diễn ra mà không gặp trở ngại - và nó là một trong số ít các hợp chất mà tế bào có thể sử dụng để sản xuất năng lượng trong điều kiện thiếu oxy. Đối với các bệnh ung thư đường tiêu hóa thiếu oxy nổi tiếng, phosphocreatine là thứ bắt buộc phải có.

Sau khi nghiên cứu sâu hơn, Tavazoie và các đồng nghiệp cuối cùng đã phát hiện ra cốt lõi của toàn bộ quá trình tích trữ năng lượng đó chính là SLC6A8, một kênh nhúng trong màng tế bào có chức năng như một cửa ngõ cho phosphocreatine và creatine đến.

Giáo sư Tavazoie cho biết: “Chúng tôi đưa ra giả thuyết rằng nếu chúng tôi ức chế kênh này, tỷ lệ di căn sẽ giảm vì tế bào ung thư sẽ không thể mang phosphocreatine vào”.

Các nghiên cứu tiếp theo đã xác nhận rằng con đường này, được tạo quanh một kênh vận chuyển duy nhất, có khả năng ảnh hưởng đến sự phát triển và di căn của nhiều loại ung thư, từ ung thư vú đến ung thư tuyến tụy.

Tavazoie và các đồng nghiệp đã lựa chọn tiếp tục tập trung vào ung thư đại trực tràng và bắt đầu tìm kiếm các phân tử có đủ độ tương đồng với phosphocreatine. Nhóm của ông, dẫn đầu bởi Isabel Kurth, Norihiro Yamaguchi, Celia Andreu-agullo và Masoud Tavazoie, tập trung vào phân tử nhỏ RGX-202, phân tử mà đồng tác giả của họ tại công ty dược phẩm sinh học Inspirna đã phát triển thành một ứng cử viên thuốc đường uống tiềm năng. Nghiên cứu của họ đã tiết lộ, RGX-202 làm giảm sự phát triển của khối u ung thư đại trực tràng trên diện rộng ở chuột, tác động đến cả những khối u có đột biến hiện được coi là không thể chống chọi với các liệu pháp nhắm mục tiêu. Trong các mô hình chuột, phân tử nhỏ cũng ngăn chặn sự di căn đến gan và hoạt động tốt cùng với các liệu pháp hóa học tuyến đầu, phối hợp với các loại thuốc hiện có để đánh bại các khối u.

Với những kết quả này, các nhà khoa học và bác sĩ lâm sàng tại nhiều viện, cùng với các nhà nghiên cứu của Inspirna, đã bắt đầu thử nghiệm giai đoạn 1 ở người bị ung thư đại trực tràng giai đoạn cuối. Tavazoie cho biết: “Thử nghiệm đã chứng minh rằng hợp chất này an toàn và thay đổi sự trao đổi chất creatine ở người, giống như ở chuột. Chúng tôi cũng quan sát thấy những cải thiện về kết quả của bệnh nhân, cho thấy rằng hợp chất này nên được nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng sâu hơn”.

Hướng tới một liệu pháp điều trị đầu tiên

Một câu hỏi cấp bách mà các nghiên cứu trong tương lai sẽ giải quyết là RGX-202 ức chế kênh chính xác như thế nào. Trong khi chờ đợi, Tavazoie và các đồng nghiệp dự định chuyển nghiên cứu của họ sang thử nghiệm giai đoạn 2 sớm nhất là vào năm 2022, trong đó bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn có tiến triển bằng hóa trị liệu tuyến đầu sẽ nhận được RGX-202 cùng với hóa trị liệu thông thường. Cuối cùng, các nhà nghiên cứu hy vọng liệu pháp này cũng sẽ chứng minh được khả năng ngăn chặn sự di căn xảy ra ngay từ đầu. “Mục tiêu cuối cùng của chúng tôi là không chỉ điều trị, tái phát ung thư mà là ngăn ngừa nó”, Tavazoie nói.

P.T.T (NASATI), theo https://medicalxpress.com/news/2021-10-small-molecule-therapeutic-metastasis-colorectal.html, 6/10/2021