Nhằm mục tiêu thiết kế và tổng hợp được khoảng 60 dẫn chất mới trong đó có khoảng 30 dẫn chất 2,4-thiazolidindion đích với cấu trúc định hướng hoạt tính sinh học (ức chế PTP1B, hoạt hóa PPAR, ức chế HDAC), sàng lọc hoạt tính sinh học của các dẫn chất 2,4-thiazolidindion tổng hợp được (hoạt tính ức chế PTP1B, hoạt hóa PPAR, ức chế HDAC), thiết lập được mối liên quan cấu trúc, tác dụng sinh học của các dẫn chất tổng hợp được, nhóm nghiên cứu do bà Nguyễn Thị Thuận, Bộ môn Hóa Dược, Trường Đại học Dược Hà Nội dứng đầu đã triển khai đề tài: “Thiết kế, tổng hợp, thử tác dụng ức chế enzym PTP1B, hoạt hóa PPAR, tác dụng trị tiểu đường và chống ung thư của một số dãy dẫn chất 2,4 thiazolidindion mới”.

Sau 30 tháng, từ 3/2015 đến 9/2017, nhóm nghiên cứu đề tài thu được các kết quả như sau:

1. Tổng hợp các dẫn chất thiazolidindion mang khung benzenesulfonamide 

Trong phần này 12 dẫn chất thiazolidinedione cuối tiềm năng được thiết kế và tổng hợp theo quy trình 4 bước. Như vậy cùng với 12 chất tiềm năng, 24 dẫn chất trung gian cũng được tổng hợp. Các dẫn chất cuối được đánh giá tác dụng ức chế PTP1B và hoạt hóa PPAR. Tuy nhiên các chất không cho thấy có hoạt tính hoạt hóa PPAR. Với PTP1B các chất có hoạt tính yếu.

Do hoạt tính PTB1B không mạnh nên nhóm đề tài đã đánh giá độc tế bào của các chất. Kết quả cho thấy một số chất có hoạt tính độc tế bào khá tốt.

Nghiên cứu tác dụng ức chế HDAC bằng phương pháp Western Blot cho thấy một số chất gây độc tế bào cũng có tác dụng ức chế HDAC rõ.

Khi tiến hành docking các chất thu được cho thấy chất 4b có ái lực khá với HDAC2.

Kết quả trên cho thấy các dẫn chất thiazolidindion tổng hợp có triển vọng phát triển theo hướng kháng ung thư. Các nghiên cứu tiếp theo theo hướng này là triển vọng tốt.

2. Tổng hợp một số dẫn chất thiazolidindion mang khung isatin 

Trong những năm gần đây, các dẫn chất của thiazolidindion đã và đang thu hút sự chú ý của các nhà nghiên cứu phát triển thuốc trên thế giới nhờ các tác dụng chống đái tháo đường do hoạt hóa thụ thể peroxisom proliferator activated gamma (PPAR-γ) và ức chế protein tyrosin phosphat 1B (PTP1B), giúp cơ thể tăng tính nhạy cảm với insulin nội sinh, tăng tiêu thụ glucose và giảm đường huyết. Một số thuốc điều trị đái tháo đường type 2 dựa trên khung thiazolidindion vẫn đang được sử dụng trên thị trường như rosiglitazon, pioglitazon. Bên cạnh tác dụng hạ đường huyết, hiện nay các dẫn chất của thiazolidindion còn được thử tác dụng kháng tế bào ung thư. Nhiều nghiên cứu của các nhà khoa học đã khẳng định các dẫn chất mang khung thiazolidindion này có tác dụng ức chế sự phát triển của nhiều dòng tế bào ung thư. Ngoài ra các thiazolidindion còn thể hiện các tác dụng sinh học khác như: kháng khuẩn, kháng nấm, kháng viêm, chống độc thần kinh. Với mong muốn đóng góp làm phong phú thêm các nghiên cứu về dẫn xuất thiazolidindion, đề tài đã tổng hợp một số dẫn chất 5-(4hydroxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion và thử tác dụng gây độc tế bào của các dẫn chất tổng hợp được cùng với 3 chất trung gian.

Như vậy trong phần này, nhóm đề tài đã tổng hợp được 4 dẫn chất mang khung 5(4-hydroxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion và 3 dẫn chất trung gian. Các dẫn chất này đã thể hiện độc tính tế bào ở các mức độ khác nhau trên dòng tế bào ung thư đại tràng người SW620 với IC50 từ 9,09-23,69 µM. Trong số các dẫn chất tổng hợp được, chất 3c [(Z)-N(2-(5-(4-hydroxybenzylidene)-2,4-dioxothiazolidin-3-yl)ethyl)-4nitrobenzenesulfonamid] có thể sử dụng như một chất dẫn đường mới cho nghiên cứu tiếp theo.

3. Nghiên cứu tổng hợp các dẫn chất kiểu CA-4 mang khung thiazolidindion hoặc indolin  

Trong phần này một số dẫn chất kiểu CA-4 mang khung thiazolidindion hoặc indolin được thiết kế tổng hợp. Sau khi tổng hợp các chất được thử tác dụng ức chế PTP1B và hoạt tính PPAR. Tuy nhiên các chất này không có tác dụng ức chế PTP1B và hoạt tính hoạt hóa PPAR. Nhóm đề tài đã tiến hành thử độc tế bào các chất. Đề tài cũng đã đạt được thành công trong việc tổng hợp một số dẫn chất mới của CA-4 mang khung thiazolidindion.

Như vậy, đề tài đã hoàn thành được hai mục tiêu đề ra. Tổng cộng đề tài đã tổng hợp được 72 dẫn chất, trong đó có 38 chất đích mang khung thiazolidin-2,4-dion theo dự kiến. Trong số đó có 14 hợp chất chính thuộc các dãy I, II và III-IV mang khung thiazolidindion cùng nhóm chức benzensulfonamid tiềm năng; 6 dẫn chất thiazolidindion mang thêm khung isatin với hoạt tính mạnh; 18 dẫn chất kiểu CA-4 mang khung thiazolidindion và/hoặc indolin/benzothiazol với nhiều hoạt tính sinh học hấp dẫn. Các kết quả này có ý nghĩa lớn cho quá trình nghiên cứu các dẫn chất thiazolidin mới.

Có thể tìm đọc toàn văn Báo cáo kết quả nghiên cứu của Đề tài (Mã số 14820/2018) tại Cục Thông tin Khoa học và Công nghệ Quốc gia.

P.T.T (NASATI)