Với mục tiêu có thể thiết kế và tổng hợp được 30-40 dẫn chất N-hydroxybenzamid và dẫn chất liên quan hoặc tương tự mới có cấu trúc độc đáo hướng ức chế enzym HDAC và độc tính tế bào ung thư; thử hoạt tính sinh học (thử tác dụng ức chế enzym HDAC và độc tính tế bào ung thư (in vitro) của các dẫn chất tổng hợp được); thử tác dụng chống ung thư in vivo của một số dẫn chất có độc tính tế bào in vitro mạnh và thiết lập được mối liên quan cấu trúc, tác dụng ức chế HDAC của các dẫn chất tổng hợp được, nhóm thực hiện đề tài Trường Đại học Dược Hà Nội do TS. Văn Thị Mỹ Huệ làm chủ nhiệm đã đề xuất thực hiện đề tài: “Thiết kế, tổng hợp, thử tác kháng ung thư của các dẫn chất N-hydroxybenzamid mới” với các nội dung cụ thể như sau: (i) Thiết kế cấu trúc của các dẫn chất acid hydroxamic mới có cấu trúc độc đáo hướng ức chế HDAC; (ii) Tinh chế, khẳng định cấu trúc của các chất tổng hợp được; (iii) Thử tác dụng ức chế enzym histon deacetylase của các dẫn chất đã tổng hợp; (iv) Thử độc tính tế bào ung thư (in vitro) của các dẫn chất tổng hợp được có hoạt tính ức chế HDAC; (v) Thử độc tính tế bào ung thư in vivo của một số dẫn chất có độc tính tế bào in vitro mạnh; (vi) Phân tích tìm ra liên quan cấu trúc và tác dụng sinh học đã thử nghiệm của các dẫn chất đã tổng hợp.

HDAC có 9 tuýp khác nhau. Tuy nhiên trong nghiên cứu này, do điều kiện kinh phí không cho phép nên đề tài chỉ tiến hành thử nghiệm trên 3 tuýp quan trọng nhất là HDAC2, 3 và 4. Việc thử hoạt tính sinh học in vitro của đề tài nhằm kiểm chứng các chất tổng hợp được có tác dụng theo kiểu cơ chế kép hay không, các chất trung gian arylidenthiazolidindion, aryliden-2-thiothiazolidin-4-on và aryliden-imidazolidin-2,4-dion cũng sẽ được đánh giá độc tính tế bào, sau đó so sánh với các chất tương ứng mang nhóm acid hydroxamic.

Cách tiếp cận của đề tài là tập hợp các dẫn chất đã được công bố trong các tài liệu tham khảo sẽ được phân tích, đánh giá để tìm ra các đặc điểm sơ bộ có thể gắn kết và dự đoán là có vai trò đối với hoạt tính sinh học mong muốn, làm cơ sở cho thiết kế cấu trúc của các dẫn chất để tổng hợp và thử hoạt tính. Cấu trúc 3D của các mục tiêu phân tử (lấy từ website của PubMed và các công trình đã công bố) sẽ được nghiên cứu, đánh giá, đặc biệt là đặc điểm cấu tạo của các trung tâm liên kết có liên quan, đặc điểm các tương tác giữa các chất ức chế đã công bố với mục tiêu phân tử. Tất cả các đặc điểm này sẽ được cân nhắc làm cơ sở cho việc thiết kế cấu trúc của các dẫn chất sẽ tổng hợp.

Sau 36 tháng triển khai thực hiện, từ 08/2017 đến 7/2020, đề tài thu được kết quả như sau:

- Đã nghiên cứu tổng hợp và thử tác dụng sinh học dãy chất 1-((1H-1,2,3-Triazol-4- yl)methyl)-3-hydroxyimino-indolin-2-ones: Các dẫn chất sau khi tổng hợp được tinh chế, khẳng định cấu trúc bằng các phương pháp IR, MS và NMR. Sau đó được thử tác dụng sinh học gồm tác dụng ức chế HDAC2 và độc tính trên 3 dòng tế bào ung thư người.

- Đã tổng hợp và thử tác dụng sinh học các dẫn chất 3/4-((Substituted benzamidophenoxy)methyl)-N-hydroxybenzamides / propenamides. Các chất được đánh giá tác dụng ức chế HDAC và độc tính tế bào.

- Đã thu được kết quả tổng hợp và thử tác dụng sinh học một số dẫn chất kiểu arylamide tương tự benzamide. Các dẫn chất thuộc nhóm này được tổng hợp theo hai sơ đồ.

Tóm lại, đề tài đã tổng hợp và thử được hoạt tính kháng tế bào ung thư của 55 dẫn chất acid hydroxamic mới kiểu benzamide hoặc tương tự. Đề tài đã hoàn thành các mục tiêu đề ra và mang lại đóng góp có ý nghĩa cho quá trình nghiên cứu các acid hydroxamic mới hướng ức chế HDAC. Kết quả cho thấy vòng quinazolin rất có triển vọng để thay thế nhân phenyl của SAHA với vai trò là nhóm nhận diện bề mặt.

Có thể tìm đọc toàn văn Báo cáo kết quả nghiên cứu của Đề tài (Mã số 17995/2020) tại Cục Thông tin khoa học và công nghệ quốc gia.

P.T.T (NASATI)