Hiện nay, trên thế giới ung thư là một trong những nguyên nhân gây tử vong hàng đầu. Theo thống kê của Tổ chức Y tế thế giới, hàng năm số người mắc ung thư là 10 triệu và số người chết vì ung thư là 5 triệu. Đối với nam giới là ung thư phổi, đối với phụ nữ thì ung thư vú là căn bệnh gây tử vong hàng đầu, mỗi năm thế giới có thêm 1 triệu ca mắc phải và tỉ lệ mắc ung thư vú ở Tây Âu là 56 trên một trăm nghìn dân. Tại Việt Nam, ung thư vú cũng đứng đầu trong các ung thư ở nữ về tỷ lệ mắc. Tỷ lệ mắc ung thư vú năm 2003 ước tính khoảng 17,4/100.000 người.

Một trong những thuốc chống ung thư vú hiện đại nhất hiện nay là Exemestane, loại thuốc điều trị ung thư vú cho phụ nữ sau tuổi mãn kinh. Exemestane là liệu pháp hormone, liều dùng nhỏ, viên thuốc với hàm lượng 25 mg để phần nào giảm bớt được tác dụng phụ của thuốc do hầu hết các thuốc điều trị ung thư đều có độc tính cao. Exemestane bắt đầu được thử nghiệm tiền lâm sàng năm 1986 và thực hiện thử nghiệm lâm sàng thành công trong những năm 1990s và được FDA công nhận là thuốc điều trị ung thư vú giai đoạn sau cho phụ nữ mãn kinh đã điều trị bằng tamoxifen (liệu pháp điều trị chống estrogen) vào 21/10/1999. Hợp chất này được đưa ra thị trường dưới tên AROMASIN (Pharmacia) là tác nhân ức chế enzyme aromatase đầu tiên sử dụng qua đường uống. Theo báo cáo ngày 09/1/2015 của FDA thì mặc dù hợp chất này đã hết hạn bảo hộ độc quyền vào tháng 2/2010 và Công ty dược phẩm Prifer Inc., đã chính thức trao lại toàn bộ dây chuyền và quy trình sản xuất Exemestane cho Công ty Greenstone LLC tại Hoa Kỳ để tiếp tục duy trì việc cung cấp sản phẩm thuốc điều trị ung thư vú ra thị trường.

Hiện tại Việt Nam chưa có cơ sở nào công bố có thể tổng hợp được Exemestane. Nguồn thuốc duy nhất phụ thuộc vào nhập khẩu. Đáp ứng yêu cầu cấp thiết hiện nay, đề tài “Nghiên cứu quy trình tổng hợp nguyên liệu thuốc điều trị ung thư Exemestane” do Cơ quan chủ trì Trường Đại học Y Dược Hải Phòng cùng phối hợp với Chủ nhiệm đề tài PGS.TS. Nguyễn Văn Hùng thực hiện với mục tiêu: Xây dựng quy trình tổng hợp Exemestane ổn định hiệu suất cao quy mô 200 g/mẻ; Xây dựng quy trình tinh chế hoạt chất Exemestane đạt Tiêu Chuẩn Cơ Sở; Kiểm nghiệm chất lượng và xây dựng tiêu chuẩn cơ sở của sản phẩm Exemestane; Xác định độc tính cấp và độc tính bán trường diễn của Exemestane tổng hợp được; Đánh giá độ ổn định của Exemestane theo phương pháp lão hóa cấp tốc; Tổng hợp 600 g nguyên liệu Exemestane đạt tiêu chuẩn cơ sở.

Exemestane là một trong những thuốc đặc trị bệnh ung thư vú cho phụ nữ mãn kinh, được FDA công nhận từ năm 1999 và hết hạn bản quyền vào năm 2015. Exemestane có tên thương mại là Aromasin và tên hoá học là 6- Methylideneandrosta-1,4-diene-3,17-dione. Năm 2010, doanh số của Aromasin do công ty Pfizer sản xuất là 483 triệu đô la Mỹ.

Exemestane là hợp chất steroid sử dụng qua đường uống có khả năng ức chế emzyme aromatase. Đối với phụ nữ tiền mãn kinh, nguồn cung cấp estrogen chủ yếu là buồng trứng, trong khi đó, ở phụ nữ mãn kinh, hầu hết estrogen được tạo thành bằng cách chuyển hoá androgen thông qua enzyme aromatase. Estrogen được tạo thành ở các mô và có tác dụng tại chỗ, các estrogen tự do, luân chuyển trong hệ tuần hoàn là estrogen thoát khỏi quá trình chuyển hoá cục bộ và đi vào máu.

Exemestane là steroid ức chế enzyme aromatase không thuận nghịch, có cấu trúc liên quan đến substrate tự nhiên androstenedion. Nó hoạt động như là substrate của emzyme aromatase và được chuyển hoá thành chất trung gian liên kết không thuận nghịch tại vị trí hoạt động của enzyme aromatase gây ức chế enzyme. Với việc có cấu trúc tương tự như mục tiêu/đích của enzyme, Exemestane liên kết vĩnh cửu với enzyme, ngăn chặn việc chuyển hoá androgen thành estrogen. Tỉ lệ ức chế estrogen của Exemestane dao động từ 35% đối với estradiol (E1) đến 70% đối với estrone (E2).

Sau thời gian nghiên cứu, đề tài đã thu được những kết quả sau:

- Đã xây dựng quy trình tổng hợp exemestane trên ở quy mô 200 g sản phẩm/mẻ với hiệu suất toàn phần >63%. Quy trình tổng hợp exemestan với việc sử dụng hợp chất thương mại androsta-1,4-diene-3,17-dion được thực hiện qua 3 bước phản ứng. Đầu tiên, chúng tôi thực hiện phản ứng gắn nhóm pyrrolidin vào vị trí C1 và C-3 bằng cách sử dụng tác nhân pyrrolidin tạo sản phẩm trung gian dipyrrolidino 7. Sau đó, cho hợp chất 7 tác dụng với tác nhân formaldehyd thu được hợp chất alcol (8). Cuối cùng, phản ứng chuyển hóa alcol (8) thành exemestan trong điều kiện hồi lưu với EtOH/HCl. Các bước phản ứng đã được cải tiến cho hiệu suất cao, các tác nhân sẵn có, thực hiện đơn giản hiệu quả và tính khả thi cao.

- Đã nghiên cứu quy trình công nghệ tinh chế exemestane trên ở quy mô 200 g sản phẩm/mẻ, hiệu suất 93%. Đã thu được 615gram sản phẩm exemestane sạch.

- Cấu trúc các hợp chất trung gian và sản phẩm exemestane được xác định bằng các phương pháp phổ IR, NMR và MS.

- Sản phẩm exemestane được kiểm nghiệm và đạt theo tiêu chuẩn cơ sở.

- Đã nghiên cứu độc tính cấp và độc tính bán trường diễn của sản phẩm exemestane. Xác định (3,68 ± 0,24) g mẫu thử/ kg chuột. Khi cho thỏ uống exemestane tổng hợp được với 2 mức liều là 6,0 mg /kg thỏ và 18,0 mg/ kg thỏ/ngày trong 28 ngày không thấy có ảnh hưởng có ý nghĩa thống kê đến thể trạng, chức năng tạo máu và mô bệnh học, gan thận.

Có thể tìm đọc báo cáo kết quả nghiên cứu (mã số 16970/2019) tại Cục Thông tin KHCNQG.

Đ.T.V (NASATI)