Tăng huyết áp là một bệnh phổ biến trên thế giới. Theo ước tính của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) năm 2000 đã có khoảng 972 triệu người bị tăng huyết áp (chiếm 26,4% dân số) và có tới 7,5 triệu người tử vong nguyên nhân từ căn bệnh này. Dự báo đến năm 2025 có khoảng 1,56 tỷ người bị tăng huyết áp. Trong đó Việt Nam là một trong những nước có tỷ lệ người mắc bệnh này gia tăng nhanh chóng. Vì vậy, việc điều trị tăng huyết áp, nhất là những người có những yếu tố nguy cơ về tim mạch, là hết sức cần thiết và quan trọng.

Felodipin là một hoạt chất đã được chứng minh có hoạt tính điều hòa huyết áp ở các bệnh nhân huyết áp cao theo cơ chế ức chế kênh canxi. Felodipin hoạt động chủ yếu trên các tế bào cơ trơn mạch máu bằng cách ổn định các kênh canxi. Bằng cách ức chế dòng canxi trong tế bào cơ trơn, Felodipin ngăn cản canxi gây ra sự co tế bào cơ và co mạch, làm giảm áp lực của các mạch máu ngoại vi. Đây là một hoạt chất hữu hiệu được chứng minh và sử dụng rộng rãi trong lâm sàng để điều trị bệnh cao huyết áp. Cho đến nay đã có nhiều phương pháp điều chế Felodipin được công bố các phương pháp này thường trải qua 03 bước phản ứng: 1) điều chế etyl 3-aminocrotonat từ etyl axetoaxetat; 2) điều chế metyl 2,3- diclobenzyliden axetoaxetat từ 2,3-diclobenzandehit và metyl axetoaxetat; 3) phản ứng giữa hai hợp chất trung gian trên tạo Felodipin.

Nhóm tác giả Phạm Hoài Thanh Vân và cộng sự đã công bố các kết quả tổng hợp Felodipin ở quy mô 500 mg/mẻ. Quy trình tổng hợp bao gồm 2 hai giai đoạn đi từ chất đầu 2,3-diclobenzandehit với hiệu suất tổng chỉ đạt 41,5% hoàn toàn dựa theo các công bố trong Patent. Do các Patent không công bố các bí mật công nghệ nên quy trình mà tác giả Phạm Hoài Thanh Vân đưa ra còn nhiều hạn chế, chẳng hạn như chưa khảo sát và lựa chọn được nhiệt độ, dung môi và xúc tác tối ưu vì đây là các yếu tố quan trọng nhất ảnh hưởng đến hiệu suất và độ tinh khiết của sản phẩm, nên hiệu suất tổng chưa được tối ưu. Mặt khác, cho đến nay chưa có nghiên cứu nào công bố về tổng hợp Felodipin theo phản ứng ngưng tụ đa tác nhân cũng như quy trình tổng hợp Felodipin theo phương pháp ống dòng liên tục. Do đó, cần phát triển quy trình ổn định, đơn giản, hiệu suất cao để điều chế Felodipin, tạo điều kiện cho sản xuất và dễ dàng thao tác trong sản xuất và ứng dụng công nghiệp hóa. Xuất phát từ những lý do trên, nhóm nghiên cứu Trường Đại học Công nghiệp Hà Nội do PGS. TS. Vũ Minh Tân đứng đầu đã thực hiện đề tài: “Nghiên cứu quy trình điều chế Felodipin làm thuốc điều trị bệnh cao huyết áp”.

Sau một thời gian triển khai, đề tài đã hoàn thành các mục tiêu đề ra, cụ thể:

- Đã xây dựng được quy trình tổng hợp Felodipin theo phương pháp Hantzsch qua 3 bước ở quy mô 10g/mẻ với hiệu suất tổng đạt 67,92%. Bước 1, tổng hợp metyl 2,3-diclobenzyliden axetoaxetat 3 đạt 79,8%; Bước 2, tổng hợp etyl 3-aminocrotonat 6 đạt 92%; Bước 3, tổng hợp Felodipin từ chất 3 và 6 đạt 85,12%. Các bước trong phản ứng đã được cải tiến phù hợp với điều kiện Việt Nam cho hiệu suất cao, thực hiện đơn giản, hiệu quả và tính khả thi cao.

- Đã xây dựng quy trình tổng hợp và tinh chế Felodipin theo phương pháp ống dòng liên tục với quy mô 10g/mẻ, hiệu suất phản ứng đạt 40,1%, độ tinh khiết đạt 98,4%.

- Đã xây dựng được quy trình tinh chế Felodipin với hiệu suất 95% ở quy mô 10g/mẻ. Sản phẩm tinh chế được kiểm nghiệm đạt tiêu chuẩn Dược điển Anh BP 2018 với hàm lượng Felodipin đạt 99,4%.

- Cấu trúc của các sản phẩm trung gian và Felodipin được xác định bằng các phương pháp phổ IR, LC-MS và NMR.

- Đã xây dựng được phương pháp định lượng Felodipin bằng HPLC, theo đó giới hạn phát hiện 0,0242mg/ml và giới hạn định lượng 0,0808 mg/ml.

- Đã đánh giá tính an toàn của sản phẩm qua độc tính cấp, kết quả cho thấy Felodipin có liều LD50 là (220,00 ± 8,91) mg mẫu thử/kg chuột.

- Đã đánh giá tính an toàn của sản phẩm qua độc tính bán trường diễn, kết quả cho thấy trong 4 tuần liên tục, không nhận thấy bất thường ở các tổ chức tim, gan, thận, phổi, lách và hệ tiêu hóa của thỏ thử nghiệm khi quan sát đại thể cũng như không nhận thấy tổn thương mô bệnh học của gan, thận khi quan sát vi thể giữa hai nhóm thử và nhóm chứng.

- Các chỉ tiêu chất lượng của mẫu Felodipin đạt yêu cầu chất lượng theo Dược điển Anh 2018.

- Đã nghiên cứu độ ổn định của sản phẩm theo phương pháp lão hoá cấp tốc. Các kết quả cho thấy Felodipin tổng hợp có độ ổn định tương đương 24 tháng.

- Đã đăng ký giải pháp hữu ích tổng hợp Felodipin bằng phương pháp ống dòng liên tục.

Như vậy, nghiên cứu quy trình điều chế Felodipin đạt tiêu chuẩn theo dược điển Anh làm thuốc điều trị bệnh cao huyết áp.

Có thể tìm đọc toàn văn Báo cáo kết quả nghiên cứu của Đề tài (Mã số 16945/2019) tại Cục Thông tin khoa học và công nghệ quốc gia.

P.T.T (NASATI)