Nhằm xác định thành phần kiểu gen và tần số các allele của 3 gen CYP2C9, CYP2C19 và CYP2D6 trên nhóm người Việt Nam khỏe mạnh và xác định thành phần kiểu gen và tần số các allele của 3 gen CYP2C9, CYP2C19 và CYP2D6 trên nhóm bệnh nhân ung thư vú dạng dương tính với thụ thể estrogen, nhóm nghiên cứu do TS. Nguyễn Hải Hà, Viện Nghiên cứu hệ gen, Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam đã thực hiện đề tài: “Nghiên cứu đa dạng di truyền các gen cytochrome 450 CYP2C9, CYP2C19 và CYP2D6 trên các nhóm người Việt Nam khỏe mạnh và bệnh nhân ung thư vú”.

Nghiên cứu tập trung vào 3 gen mã hóa các enzyme CYP2C9, CYP2C19 và CYP2D6. CYP2C9, CYP2C19 và CYP2D6 là các gen mã hóa cho các enzyme thuộc họ Cytochrome P450 (CYP) tham gia vào phần lớn quá trình chuyển hóa các thuốc chữa bệnh ở người. Đây là 3 trong số các gen CYP có tính đa hình cao mà các dạng đa hình của chúng khiến cho bệnh nhân có khả năng chuyển hóa từng loại thuốc cụ thể rất khác nhau, từ mạnh tới yếu. Mặc dù tính đa hình của các gen nói trên đã được nghiên cứu ở nhiều quần thể trên thế giới, tuy nhiên, các hiểu biết về đa dạng di truyền của nhóm gen CYP tham gia chuyển hóa thuốc ở người Việt Nam còn rất hạn chế. Đối tượng thu mẫu của nghiên cứu này gồm 100 mẫu máu người Kinh khỏe mạnh không có quan hệ họ hàng và 100 mẫu bệnh nhân ung thư vú dương tính với thụ thể estrogen. Ngoài ra, nhóm nghiên cứu đã thu thập thêm 473 mẫu máu người Việt Nam khỏe mạnh thuộc các dân tộc Kinh, Tày, Nùng, Mường, H’Mông. Đối với các mẫu bệnh nhân ung thư vú, các số liệu lâm sàng thu được trong quá trình điều trị với thuốc tamoxifen tiếp tục được thu thập sau quá trình lấy mẫu bởi các bác sĩ thuộc Đại học Y Hà Nội và bệnh viện K.

Sau một thời gian thực hiện, nhóm nghiên cứu đã thu được những kết quả sau:

1. Đã xác đinh được bộ số liệu các đa hình/đột biến mới và đã biết của 3 gen: CYP2C9, CYP2C19 và CYP2D6 ở người Việt Nam khỏe mạnh và bệnh nhân ung thư vú. Kết quả giải trình tự 100 bệnh nhân cho thấy, trong 5 điểm đa hình quan tâm có liên quan đến khả năng 5 chuyển hóa thuốc thì có 4 điểm được tìm thấy đó là CYP2C9*3, CYP2C19*2, CYP2C19*3 và CYP2D6*10….

2. Đã xác định được bộ số liệu về tần số các allele của các đa hình đột biến mới và đã biết của 3 gen nói trên ở người Việt Nam khỏe mạnh và bệnh nhân ung thư vú:

+ CYP2C9 Hai allele được phát hiện trong 100 người Kinh khỏe mạnh là CYP2C9*1 và

+ CYP2C9*3 với tần số tương ứng là 96.5% và 3.5%.

+ CYP2C19: Các allele được phát hiện bao gồm CYP2C19*1, *2, *3 và *17. Trong đó,

+ CYP2C19*1 là allele phổ biến nhất chiếm 76%, CYP2C19*2 có tỉ lệ thấp hơn với 20.5%.

+ CYP2C19*3 và *17 là hai allele có tỉ lệ tương đối thấp với tần số lần lượt là 2.5% và 1%.

+ CYP2D6: Tổng số có 29 kiểu gen được xác định quy định cho 19 kiểu allele.

Tần số các kiểu gen dao động từ 0.7% đến 22.8%. Các kiểu gen có tần số lớn hơn 5% bao gồm *2/*10 (6.6%) và *1/*1 (5.9%).  Có 6 allele không có chức năng có tần số dao động từ 0.37-8.09% bao gồm *4, *5, *8, *14, *15 và *36. CYP2D6*60, *65 và *68 là 3 allele chưa biết chức năng có tần số lần lượt là 0.74%, 2.94% và 0.37%.  Tám biến đổi cấu trúc được xác định bao gồm 3 biến đổi cấu trúc lai (*13, *36 và *67) và 5 biến đổi tandem (*13-*1, *13-*2, *36-*10, *36-*36-*10, *68-*4). Có 1 biến đổi CNV mất hoàn toàn gen CYP2D6 đó là *5 ở dạng dị hợp trên 1 cá thể duy nhất…..

3. Đã xác định được ảnh hưởng của các đa hình, đột biến mới đối với biểu hiện và hoạt tính của protein do gen mã hóa: Phát hiện được tổng số 16 điểm biến đổi mới, bao gồm 6 điểm trên CYP2C9, 3 điểm trên CYP2C19 và 7 điểm trên CYP2D6. Để đánh giá chức năng của các điểm đa hình nằm trên intron nhóm nghiên cứu sử dụng công cụ Human splicing finder. Các điểm đa hình mới được tìm thấy trong exon có khả năng ảnh hưởng đến chức năng của protein được mã hóa được đánh giá insilico dựa trên hai công cụ SIFT và Polyphen-2.

Đây là nghiên cứu đầu tiên thực hiện sàng lọc biến thể gen trên toàn bộ vùng mã hóa, vùng nối exon-intron cũng như vùng điều khiển của ba gen CYP2C9, CYP2C19 và CYP2D6 cho phép phát hiện các biến thể di truyền có mặt trong các vùng ADN khảo sát của nhóm người Kinh Việt Nam. Các kết quả đã phản ánh tương đối đầy đủ sự đa dạng về kiểu gen và tần số các allele của ba gen nghiên cứu ở quần thể người Kinh Việt Nam. Bên cạnh đó, các nghiên cứu trên 473 mẫu mở rộng ở 5 dân tộc Việt Nam và 396 mẫu các bệnh nhân ung thư vú, tiểu đường type 2 và các bệnh nhân mắc động mạch vành, tập trung vào các allele quan trọng của CYP2D6, CYP2C9 và CYP2C19 đã bước đầu khái quát bức tranh về hệ gen dược học của người Việt Nam. Kết quả này có thể là cơ sở trong việc quản lý nghiên cứu và sử dụng thuốc, dược phẩm ở nước ta.

Có thể tìm đọc toàn văn Báo cáo kết quả nghiên cứu của Đề tài (Mã số 16651/2019) tại Cục Thông tin Khoa học và Công nghệ Quốc gia.

P.T.T (NASATI)