Lần đầu tiên thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II ngẫu nhiên để báo cáo về kết quả của liệu pháp ức chế điểm kiểm soát miễn dịch tân bổ trợ (trước phẫu thuật) kết hợp trong ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) giai đoạn I-III cho thấy liệu pháp kết hợp này mang lại lợi ích lâm sàng đáng kể, được đánh giá dựa trên tỷ lệ đáp ứng bệnh lý chính (MPR), khả năng thâm nhập tế bào miễn dịch của khối u và trí nhớ miễn dịch. Các kết quả nghiên cứu đã được nhóm nghiên cứu tại Trung tâm Ung thư MD Anderson - Đại học Texas công bố trên tạp chí Nature Medicine gần đây.

Thử nghiệm NEOSTAR không những kiểm tra liệu pháp điều trị tân bổ trợ kết hợp nivolumab (chất ức chế điểm kiểm soát) với ipilimumab (thuốc điều trị ung thư) mà còn xem xét liệu pháp hóa trị nivolumab đơn thuần tân bổ trợ ở những bệnh nhân bị NSCLC có thể mổ được. Thử nghiệm này đạt ngưỡng chỉ tiêu quan trọng đã được xác định trước ở nhóm phối hợp, với 8/21 bệnh nhân được điều trị (khoảng 38%) đáp ứng bệnh lý chính, tỷ lệ khối u vẫn tồn tại khoảng 10%. MPR cho thấy là có tương quan với kết quả tỷ lệ sống sót được cải thiện sau khi áp dụng hóa trị liệu tân bổ trợ trong NSCLC. Ranh giới hiệu quả được xác định trước cho mỗi phương pháp điều trị được xem là có triển vọng để thử nghiệm sâu hơn là 6 chỉ tiêu MPR hoặc nhiều hơn ở 21 bệnh nhân được đánh giá.  Liên quan đến MPR ở 5/23 bệnh nhân được điều trị (khoảng 22%), liệu pháp trị liệu đơn thuần không đạt đến ranh giới về hiệu quả.

Trong khi liệu pháp miễn dịch kết hợp đã được chấp thuận cho một nhóm nhỏ bệnh nhân mắc NSCLC di căn, đây là nghiên cứu ngẫu nhiên đầu tiên báo cáo về vai trò của các chất ức chế điểm kiểm soát kết hợp đối với bệnh giai đoạn sớm có thể phẫu thuật.

Phó giáo sư Tina Cascone, khoa ung thư ngực/vùng đầu và cổ, tác giả chính của nghiên cứu cho biết: “Hơn 50% bệnh nhân bị ung thư phổi không tế bào nhỏ khu trú sẽ tái phát nếu điều trị bằng phẫu thuật đơn thuần. Việc bổ sung hóa trị liệu chỉ tạo ra một sự cải thiện khiêm tốn về khả năng sống sót tổng thể và thường đi kèm với độc tính”. “Các kết quả nghiên cứu về liệu pháp miễn dịch kết hợp tân bổ trợ đặc biệt của chúng tôi đáng khích lệ ở chỗ chúng tôi đã phát hiện ra rằng phương pháp điều trị kép này có thể tạo ra các đáp ứng bệnh lý cao hơn và kích hoạt trí nhớ miễn dịch”.

Thiết kế nghiên cứu và các mục tiêu phụ

Nghiên cứu độc lập giai đoạn II đã thu hút được 44 bệnh nhân bị NSCLC giai đoạn IA đến IIIA có thể phẫu thuật nối lại từ tháng 6/2017 đến tháng 11/2018. Độ tuổi trung bình của những người tham gia thử nghiệm là 66 tuổi và 64% là nam giới. Những người tham gia có 84% người da trắng, 9% người da đen và 5% người châu Á. Hầu hết những người tham gia đều có tiền sử hút thuốc: 23% người đang hút thuốc và 59% là người đã hút thuốc trước đây.

Các bệnh nhân được phân chia ngẫu nhiên vào một trong hai nhóm điều trị bằng thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch trước khi phẫu thuật: 23 người nhận ba liều nivolumab đơn và 21 người nhận ba liều nivolumab kết hợp thêm một liều ipilimumab. Mỗi nhóm được so sánh với các nhóm đối chứng trước đây của liệu pháp hóa trị liệu tân bổ trợ. Nhìn chung, 41 bệnh nhân đã hoàn thành ba liều liệu pháp theo kế hoạch, 37 bệnh nhân được phẫu thuật điều trị thử nghiệm và 02 bệnh nhân được phẫu thuật thử nghiệm sau liệu pháp điều trị bổ sung.

Trong số 37 bệnh nhân được phẫu thuật cắt bỏ trong nghiên cứu, nhóm điều trị phối hợp cho thấy tỷ lệ MPR cao hơn (50% so với 24%) và ít tế bào khối u sống sót hơn khi cắt bỏ so với liệu pháp trị liệu đơn thuần (trung bình là 9% so với 50%). Liệu pháp phối hợp cũng cho thấy tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn bệnh lý tốt hơn so với liệu pháp trị liệu đơn thuần (38% so với 10%). Sau khi theo dõi trung bình 22 tháng, thời gian sống sót tổng thể trung bình và tỷ lệ sống không tái phát liên quan đến ung thư phổi không đạt được.

Nhìn chung, độc tính có thể kiểm soát được, không có lo ngại mới về tính an toàn so với những tác dụng phụ đã biết của một trong hai loại thuốc. Thời gian trung bình để phẫu thuật là 31 ngày sau khi hoàn thành liều nivolumab cuối cùng. Một số bệnh nhân bị nổi nốt (NIF), hoặc xuất hiện sự tiến triển của nốt trên hình ảnh chụp X quang. Sau khi sinh thiết cho thấy là đây là các nốt thâm nhiễm tế bào miễn dịch chứ không phải bệnh ác tính.

Các phân tích thăm dò cho thấy tác động miễn dịch, các dấu ấn sinh học tiềm năng

Trong một phân tích thăm dò các mô được cắt bỏ, các nhà điều tra đã tìm thấy - và lần đầu tiên báo cáo - mức độ thâm nhập tế bào miễn dịch trong các khối u được điều trị bằng liệu pháp kết hợp cao hơn, bao gồm rất nhiều tế bào lympho T CD3 + và CD3 + CD8 +, bộ nhớ cư trú ở mô và bộ nhớ hiệu ứng tế bào T. Các khối u đáp ứng tốt hơn với liệu pháp điều trị có biểu hiện PD-L1 cao hơn lúc ban đầu, tuy nhiên các đáp ứng cũng được quan sát thấy ở những khối u không có biểu hiện PD-L1 trong các tế bào khối u.

Các nhà nghiên cứu cũng phân tích hệ vi sinh vật đường ruột và phát hiện ra rằng liệu pháp ức chế điểm kiểm soát miễn dịch trong nghiên cứu này không ảnh hưởng đáng kể đến sự đa dạng hoặc thành phần của hệ vi sinh vật.

“Kết quả khám phá của chúng tôi cho thấy hệ vi sinh vật đường ruột có thể đóng một vai trò nào đó trong phản ứng với các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch tân bổ trợ trong ung thư phổi. Các phát hiện vi môi trường miễn dịch cũng cho chúng tôi cơ hội xem xét các quần thể tế bào miễn dịch và các dấu ấn sinh học tiềm năng có thể được đánh giá trong tương lai để xác định xem những bệnh nhân nào có khả năng được hưởng lợi từ các tác nhân này trong các tiền thử nghiệm tiền mới”, Cascone nói.

Thử nghiệm NEOSTAR đã được hoàn thiện để thiết kế nền tảng mô-đun. Điều này giúp cho liệu pháp điều trị bổ sung sẽ nhanh chóng được thử nghiệm và thúc đẩy các phương pháp kết hợp điều trị tân bổ trợ mới đầy hứa hẹn.

“Kết quả thử nghiệm NEOSTAR đã tạo tiền đề cho việc đánh giá vai trò của liệu pháp miễn dịch kép được bổ sung vào liệu pháp hóa trị liệu tân bổ trợ. Chúng ta nên làm bất cứ điều gì cần thiết để giảm thiểu nguy cơ tái phát và tăng tỷ lệ chữa khỏi cho nhóm bệnh nhân này”, Cascone bày tỏ.

P.T.T (NASATI), theo https://medicalxpress.com/news/2021-02-neoadjuvant-combination-immunotherapy-out results-early.html, 18/2/2021